组织平衡是通过平衡干细胞的维护、细胞增殖和分化以及清除损伤的细胞来实现的，消除不合适的细胞能帮助维持组织健康，然而，当平衡状态失衡时（比如在肿瘤发生期间），驱动竞争性生长的基本机制在很大程度上，研究人员并不清楚。通过一种复杂的自我强化的反馈机制，结直肠癌细胞就能通过驱动周围健康肠道细胞死亡来为自己的扩张腾出空间，同时也促进了癌细胞的生长，这种反馈循环是由先天性免疫系统的激活子来驱动的。
近日，一篇发表在国际杂志Developmental Cell上题为“Microenvironmental innate immune signaling and cell mechanical responses promote tumor growth”的研究报告中，来自德国癌症研究中心等机构的科学家们通过研究在果蝇的肠道组织中发现了这种新型机制。
维持器官或组织的良好功能状态一方面需要细胞生长和分化的平衡，另一方面则需要及时消除缺陷的细胞，肠道上皮细胞就是这种平衡（组织平衡，tissue homeostasis）的一个很好的研究案例，肠道隐窝中的干细胞能持续不断产生祖细胞并进一步分化从而替代肠道粘膜中迅速恶化的成熟细胞。组织的生长需要组织架构的不断动态重组，而且缺陷的细胞必须从组织中被移除，这是通过机械力量所驱使的；而肿瘤细胞会破坏这种微妙的平衡结构，从而癌细胞就会为自己的生长定植腾出足够的空间，截至目前为止，研究人员并不清楚其中具体的细节。
研究者Jun Zhou表示，如今我们在果蝇的肠道上皮组织中调查了这些过程，果蝇有着与人类机体类似的肠道结构，通过阻断重要的BMP信号通路，研究人员就能诱导果蝇肠道中多种肿瘤的形成；利用这种果蝇模型，研究人员揭示了癌细胞通过一种复杂、自我强化的反馈效应加速自身生长的分子机制。
首先，肿瘤细胞会作用于细胞粘附从而撕裂组织结构，由此所产生的倡导细胞机械粘附力的改变会激活临近倡导细胞中的压力敏感性信号通路，这反过来会促进程序性细胞死亡（凋亡）基因的激活和表达，研究人员能在单个肿瘤细胞周围的肠道细胞中检测到开启细胞凋亡的大量大量蛋白质的存在。研究者推测，由于垂死肠道细胞所释放的细胞因子，促进细胞生长的JAK/Stat信号通路则会在肿瘤细胞中被激活，从而导致肿瘤进一步扩散。
微环境先天性免疫信号和细胞力学反应或能促进肿瘤的生长。
图片来源：Jun Zhou，et al. Developmental Cell (2021). DOI:10.1016/j.devcel.2021.06.007
此外，研究者还发现，免疫激活子PGRP-LA是这一过程所需要的，当PGRP-LA被关闭时，往往就会有更少的结肠癌细胞通过细胞凋亡而死亡，同时肿瘤的生长也会减慢；Michael Boutros解释道，结肠癌细胞显然能够劫持先天性免疫系统中的信号分子并将其用于自身扩张的目的。通过这种方式，癌细胞就能实现一石二鸟的想法，即通过消除环境中的肠道细胞来为自己扩张腾出空间，同时还会促进癌细胞进一步生长繁殖。后期研究人员将会继续深入研究确定是否相同的机制在人类肠道肿瘤的扩散中扮演着关键的角色。
综上，本文研究中，研究人员识别出了JNK/PGRP-LA/Relish信号轴在介导临近正常细胞死亡从而促进肿瘤生长上所扮演的非细胞自主性角色，而且肠道肿瘤还会拦截先天性免疫信号来消除肠道上皮细胞从而支持其生长。
原始出处：
Jun Zhou，Erica Valentini，Michael Boutros, et al. Microenvironmental innate immune signaling and cell mechanical responses promote tumor growth, Developmental Cell (2021). DOI:10.1016/j.devcel.2021.06.007
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关键词
果蝇
研究者
癌细胞
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