导言
生息的读者朋友们，好久不见！生息的科研解读频道又再次开播了，届时我们会邀请很多重要文章的一作/通讯作者，或者行业内的专业人士，对于重要文献或者行业讯息进行解读，请大家保持关注呀~

三年前，生息小编曾经发表：《Cell》揭秘脂肪里的免疫抑制Treg细胞一文。
7月12日，这篇文章的姊妹篇“Interferon-α-producing plasmacytoid dendritic cells drive the loss of adipose tissue regulatory T cells during obesity”也在线发表了，我们再次有幸邀请到文章一作以及共同通讯作者，目前在Emory大学担任助理教授的李超然博士为我们进行解读。
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脂肪组织中Treg的消失
肥胖，是一个系统性的改变。众所周知，长期的肥胖状态会大大提高多种疾病的发生率，包括2型糖尿病、心血管疾病、中风等等。随着对肥胖研究的不断深入，科学家们已经证实，肥胖导致的不仅仅是机体代谢功能的改变，更加影响着全身的免疫系统—肥胖个体的免疫系统一直处于轻度炎症的病理状态，而这种状态的持续是诱发多种全身性疾病的关键。
早在2009年，哈佛大学的Diane Mathis课题组已经发现，相比正常小鼠，肥胖小鼠模型中的脂肪组织中Treg细胞显著减少，并且用实验证明了脂肪组织中的Treg细胞对于机体炎症、胰岛素抵抗存在重要作用。然而在之后的数十年中，关于脂肪组织中Treg是如何减少的作用机制一直是一个未解的谜团。
这篇文章的初衷就是解答内脏脂肪组织中的Treg细胞是如何消失的。作者利用独特的转基因小鼠模型，在正常喂养和高脂喂养两种条件下对比，通过收集不同时间点的脂肪组织样本观察了肥胖小鼠脂肪组织中Treg在数量上和转录组水平上随着时间变化所发生的变化。
一个非常有趣的发现是，Treg细胞在消失之前其实经历了一个显著扩增的阶段。在高脂喂养4周时，Treg细胞的数量显著增加，同时内脏脂肪重量也显著增加，但是在8到16周时，这两个数值都下降了。作者对Treg进行的转录组分析同样符合这一现象，即脂肪Treg细胞在肥胖过程中呈现出明显的两个阶段，第一阶段中细胞增殖数量增多，并且加速了脂肪Treg的成熟，而第二阶段中数量急剧减少，与脂肪Treg正常功能相关的蛋白表达也显著下调了。
 （图片来源：文章）
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影响脂肪Treg存活的信号通路
通过对在高脂肥胖小鼠的内脏脂肪中Treg的转录组分析，作者发现肥胖导致了Treg细胞内type I interferon（IFN）response信号通路的显著上调。作者通过一系列体内外试验证明了IFNα的含量及其信号传导是抑制内脏脂肪Treg存活和增殖的直接因素。这部分的机制研究使用到多种转基因小鼠模型，详细数据请参考原文。下一个问题是，这脂肪组织中的IFNα是哪里来的呢？pDC是一类经典的分泌IFNα的细胞，作者观察到，通过去除pDC细胞或者阻断type I IFN的信号通路，能够增加内脏脂肪组织中Treg细胞的数量，同时高脂肥胖小鼠的代谢指标，尤其是胰岛素敏感性得到了明显的提升。

到这里，让我们来还原一下高脂饮食肥胖小鼠的内脏组织中发生了什么：短期的高脂喂养条件下，脂肪组织迅速扩增，同时其内的Treg也大量增殖并且激活以维持组织稳态以及炎症的进一步恶化。在这一阶段小鼠的各方面代谢指标总体上还是处于一个正常的范围。然而，持续性的高脂喂养会导致大量脂肪细胞死亡、DNA释放等等因素，进而引起pDC的激活，分泌大量的IFNα和其他炎症因子，这些因素抑制了本应控制炎症反应的Treg细胞的增殖和生产，导致组织中Treg细胞数量的急剧下降，最终表现出胰岛素抵抗等病生理特征。对应如下图所示：
（图片来源：文章）
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对于生活中减肥的启示
高脂饲养的小鼠模型在短时间内放大了肥胖的病理进程。我们可以看到这个过程中，起到调节作用的Treg细胞在一开始大量增殖，似乎是想要做出反抗，但是无奈持续的高脂饮食和肥胖最终还是让努力的Treg细胞无力回天，反而是急转直下从肥胖组织中消失了。作者也观察到，在肥胖的早期，4周左右时间，高脂小鼠能够达到40g的重量，相比正常小鼠25g的重量重很多，但是在这个时间点上看，脂肪组织中整体免疫环境以及机体的代谢指标还是相对维持在一个正常的范围内，如果在这个时间点停止高脂喂养，肥胖的状态说不定是可逆的。但是，在某个临界点之后，整个脂肪组织中的免疫微环境极度恶化，炎症信号通路过度激活，Treg细胞离场，一切急转直下。而通过抑制type I IFN的信号通路，可以一定程度上延缓Treg细胞的减少以及代谢指标的进一步恶化，由此对肥胖引起的代谢疾病的免疫治疗提供了一个新思路。
反观我们人类的肥胖可能也是类似的。在很长一段时间内，体重的增加可能并不会带来系统性的改变，但是持续的肥胖，在突破了机体调节某个特定的平衡点之后情况才急转直下。而肥胖的人们，往往要到体检发现甘油三酯等等指标过高的时候才会引起重视。我们不知道的是，这样的时间点才开始注意减肥是否太晚了？我们人类的肥胖是否也存在这样的病理性临界点？如果有，这样的临界点有哪些临床指征，尤其是免疫细胞或血清细胞因子层面上的信号特征？我们是否应该提前干预，减少肥胖和相应的并发症？同时，这些相关的干预，将如何重塑病理性肥胖人士体内的免疫特征？这些都有待更多的转化医学相关工作来解答。
（图片来源：网络）
最后的最后，感谢超然博士再次为我们带来精彩的文章！科学路途漫漫，我们上下求索。
顺便打一个广告，超然博士在Emory大学的实验室招博后、博士，实验室位于亚特兰大。请有意愿的同学直接邮件联系超然博士：[email protected]
（审稿：宝哥&超然）
Ref：
1 https://www.nature.com/articles/nm.2002
2 https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00277-1
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