白血病治疗演化史：从化疗、靶向治疗到细胞治疗

撰文 | 叶水送

白血病是一种恶性肿瘤

1956年3月17日，伊雷娜·居里（Irène Joliot-Curie）因白血病去世，享年58岁。伊雷娜是法国原子物理学家，也是大名鼎鼎的皮埃尔·居里和玛丽·居里的大女儿，1935年她因“人造放射性同位素研究”与丈夫约里奥·居里一起获得了诺贝尔化学奖。

伊雷娜患白血病是否与她从事放射性同位素工作有关，目前不是很清楚。不过从事这一行的确有很大的风险，她的母亲居里夫人也因为毕生从事放射性元素研究，晚年疾病缠身，60多岁就去世了。

白血病的流行情况，点击可放大图片查看。

被白血病夺去生命的名人不胜枚举。白血病也是威胁人类健康的主要癌症之一，尽管目前全球白血病的发病率在所有肿瘤中未排入前十名，但是死亡率排在了前十。根据《柳叶刀》子刊2018年的数据（全球184个国家和地区的数据），目前全球至少有71万名白血病患者，其中仅2012年就新增35万多例。

而据美国白血病和淋巴瘤学会（LLS）最新统计，美国白血病患者高达34.5万人（注：各国的数据统计可能存在较大误差，此处数据仅供参考），2021年美国新增病例将达到6.1万例，新增死亡病例2.3万人。2011年至2017年，美国白血病的五年生存率达65%，这一比例远超其他国家。

中国也是白血病的高发国家，每年每10万人中有3~4人会患白血病，其中40%是儿童，他们的年龄主要集中在2岁至9岁。庞大的人口基数，推高了中国白血病患者的数量。事实上，随着年龄的增长，白血病的发病率逐渐降低，但是由上皮细胞变异导致的癌症，如肺癌、食管癌、皮肤癌则呈现不断增长的趋势。

白血病可分为如下四个类型：急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病和慢性髓细胞性白血病。不同类型的白血病在成年和儿童中间发生率差异较大，部分类型在儿童中高发，如急性淋巴细胞白血病（ALL），儿童占总患病人数的70%左右，是成年人的3倍之多。

不少类型的白血病非常凶险，一旦患上，生存率很低。根据相关资料介绍，急性白血病是一种高致死性的恶性肿瘤，常规化疗的缓解率已达70%~80%，但复发率高，3年生存率仅约20%~30%。

正常血液中的红细胞、白细胞，以及白血病患者血液中的红细胞和白细胞，图片来自cleveland clinic

中国医学科学院血液病医院副主任医师陈晓娟此前在接受媒体采访时表示，急性白血病是儿童时期最常见的恶性肿瘤之一，主要包括急性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病两大类，其中又以急性淋巴细胞白血病为主。白血病也是儿童的主要癌症，大约占整个儿童肿瘤的1/3左右。

中国在白血病治疗上做出重要贡献

目前，白血病的治疗有很多药物选择，如诺华公司研发出的药物——格列卫，这也是第一个靶向药物，开启了肿瘤靶向治疗的时代。中国在白血病的药物研究方面，也有很多重要的成果。最为熟知的就是三氧化二砷（As2O3）抗白血病了。

早在20世纪70年代初，张亭栋等人发现“砒霜、轻粉、蟾酥”等中药可用来治疗急性早幼粒细胞白血病（APL），此后他们与上海市血液学研究所的研究人员合作进一步发现，其中的砒霜，也就是三氧化二砷是抗癌的有效成分。之后在诸多科学家的努力下，终于破解了三氧化二砷抗癌的分子机制。

砒霜抗癌是中国医学界被国际认可的一项重要发现。相关学者也先后获得了国内外同行的认可，如张亭栋2015年因为这一发现，获得了“求是杰出科学家奖”，陈竺2018年获得了“舍贝里奖”，王振义与张亭栋则获得了2020年的“未来科学大奖生命科学奖”。

砒霜抗癌帮助了很多人从白血病的魔爪中脱离出来。实际上，三氧化二砷也是一种致癌物质，其之所以能够抗癌，主要作用机理是通过一定的安全剂量将癌细胞杀死，从而达到治疗肿瘤的目的。因此，它在使用时剂量非常重要，一旦过量可能也会将正常的细胞杀死。

目前，已有美国药厂塞法隆（Cephalon）将其开发成药物Trisenox针剂，主要用作抵抗急性前骨髓性白血病（APML）的化学疗法。1999年，美国食品药品监督管理局（FDA）也批准了三氧化二砷治疗复发性和难治性急性早幼粒细胞白血病（APL）、多发性骨髓瘤（MM）等疾病。

事实上，当时还在上海交大工作的陈竺教授还发现了另外一种物质——全反式维甲酸，可用来治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）。这是一种维生素A代谢的中间产物，然而，经临床观察发现，使用该疗法的患者容易在数个月后出现复发和耐药性，此后陈竺将三氧化二砷和全反式维甲酸联合起来用于治疗白血病患者。

可以说，在白血病治疗方面，中国科学家做出了原创性贡献，从药物成分的鉴定到临床研究的开展，以及分子机制的研究，历经数十年，是国内肿瘤治疗领域为数不多的原创性贡献。

近年，上海市长海医院王健民团队也在白血病精确诊疗策略和关键技术研究方面有诸多重要工作。从2005年开始，他们课题组围绕白血病精确诊疗的关键节点开展了系统研究，其研究表明，白血病干细胞和造血干细胞竞争是影响白血病患者复发的主要原因。

此外，他们基于对不同亚型白血病的生物学特性研究结果设计了相应的治疗方案，开展基于复发危险度分层的化疗；建立全程复发监控体系，形成了“微小残留病监测指导下的分层治疗”模式，“同病异治”，显著提高了生存率。

王健民团队还建立了联合流式细胞术和原位荧光杂交的F-FISH技术，研究急性髓系白血病（AML）患者白血病干细胞和正常造血干细胞的动态变化规律，可全程动态监测复发趋势，能提早2~3个月精准发现患者的复发趋势，指导早期干预，降低复发率，提高生存率。

相关治疗方法已在浙江大学附属第一医院、广州南方医院、上海端金医院等10余家医院血液科推广应用，共治疗白血病患者5680例。

CAR-T技术给白血病患者带来新希望

近年来，生物技术日新月异，很多新兴的技术开始在以前难以攻克的癌症领域一展身手，如基因编辑技术的兴起，给肿瘤患者的治疗带来前所未有的变化。通过这种技术对肿瘤患者突变基因进行修饰，即可对肿瘤精准治疗。CAR-T细胞治疗技术的出现也开创了肿瘤治疗的新局面，越来越多的患者受益于该疗法。

CAR-T治疗的流程图，lls.org

所谓的CAR-T治疗，全名为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy），首先从患者体内收集T细胞，然后在体外进行修饰，再将其打入到患者体内，从而精准靶向或杀伤癌细胞。

第一位通过CAR-T细胞疗法治愈的白血病患者

2021年5月11日，当年从死神手上挣脱回来的艾米莉·怀特海德（Emily Whitehead）17岁了，通过CAR-T细胞治疗，她的体内已9年没有发现癌细胞。如今她不仅是CAR-T细胞治疗的受益者，同时也是这一技术的推广者。可以说，如果没有CAR-T细胞治疗技术，像艾米莉这样危重的白血病儿童在当时是没有任何治疗手段的；也正因为这样，针对艾米莉的病情，医生只能尝试一种全新的治疗手段，放手一搏。

尽管CAR-T疗法目前的有效性以及应对的癌症类型还比较有限，但制药领域的巨头都非常看好这一领域。2017年，Kite制药公司（Kite Pharma）被吉列德公司（Gilead Science Inc）高价收购。同年，全球首个CAR-T疗法获得美国FDA的正式批准。

中国不少公司在CAR-T细胞治疗领域也走在了前列。对于这一新疗法，美国FDA前局长斯科特·戈特利布（Scott Gottlieb）表示：“我们正在跨入一个新的医学前沿领域，这就是让患者自身的细胞经过修饰，从而能够杀伤肿瘤细胞。基因和细胞治疗等新技术，有望让我们有能力治疗甚至治愈许多令人棘手的疾病。”

不过，目前CAR-T疗法还面临着另一问题，就是价格高昂，可能绝大多数家庭都难以承受，如诺华的细胞疗法Kymriah刚开始上市的时候，定价为47.5万美元。

纵观白血病的治疗史，其实也是人类抗击肿瘤的一个缩影，从化疗药物到靶向药物，再到如今的细胞治疗，尽管人类还远未攻克白血病，但只要我们不断地推出新的治疗手段，就可以让更多的白血病患者存活下来。