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人的感觉究竟是如何产生的？深层研究后发现，构成「自我」的各种感觉，本身就是多种模拟信号的组合。这一解读，就对人类的「灵性」本质发出了质疑。「灵性」是真实存在还是模拟，生物电信号模拟和数字信号模拟是否有实质上的区别？我们以发烧中感知到的不真实世界为例，来尝试一轮深入的探寻。
－文字稿－
人在发烧时，往往会更容易感觉到冷。一个符合直觉的解释是：感觉到冷，是因环境温度下降，继而体温降低所致。但事实上，即使环境温度不变，体温上升，人仍会感觉到冷，这是为什么？审视「感到冷」这个过程，我们可以将其拆解为几个部分（接收刺激——传递信号——处理信号——动作反馈），分别由相应的细胞，组织，系统和器官，行使特定功能来完成（传感器 —— 神经系统——神经中枢——肌肉，骨骼，腺体等等）。无论是神经系统，还是神经中枢，所传递和处理的都是生物电信号。这就需要「传感器」，将物理接触转化为可以被处理的信号。在人体内，「瞬态电压感受器阳离子通道（TRP：transient receptor potential cation channel）」就是这么一类可以将「温度」转化为生物电信号的蛋白。通过观察总结，人们大致确定了TRPM8（TRP的一个亚种）的活性温度在15~26℃。在被激活后，TRPM8上的S1~S4所构成的「门」会被打开，并允许Ca2+、Na+顺着S5、S6构成的孔进入细胞内 ，导致去极化和动作电位的产生 。动作电位顺着神经系统一路传递到大脑，并最终转化为具体的感受。一种理论认为 ，在人的下丘脑处有一个体温「设定点」（体温调节中枢）。下丘脑在统合了温度信息后会与「设定点」做比较，再发出对应的信号给大脑，作为主观判断（感觉）的参考。同时，调动一些非意识层面的机制来使体温回归「设定点」（像是骨骼肌，内脏产热；汗腺分泌，血管舒张等），这是人得以维持恒温的基础。「设定点」并非完全定死不动，比方说当神经中枢接收到炎症因子的信号后，「设定点」就会上升。此时，尽管体温未变，但是下丘脑判断输入体温小于「设定点」，就会一直给大脑打小报告，并且调动升温机制。这就是为什么发烧的时候不仅主观上感到冷，身体的各类表现（不流汗，血流加速，打颤）也是向着「升温」而去。为了预防脆弱的脑细胞因长时间高温受损（体温>39℃），一些人往往用冰敷，对发烧病人的头部进行物理降温。为了规避物理低温对组织的损伤，他们会在额头皮肤上涂抹薄荷醇溶液来替代传统冰袋。这是因为薄荷醇的「降温」实际上是走了「传感器」的后门。在最近的研究中科学家们推测，是薄荷醇与TRPM8结合形成的构象变化（conformational change），导致通道被打开。在没有颠覆性的发现之前，以上都是暂定的较为有共识的结论。如果你希望获得新知，解决问题，大可就此止步。因为接下来将要继续深入，并会因此引出许多新问题。首先，依「设定点」学说推导，薄荷醇带来的「冷感」理应引发身体的保温机制（收缩毛孔和毛孔，打冷颤，升温）。但在实际的使用过程中，这样的传导关系并非是唯一的，存在大量「例外」。比如，使用大量薄荷醇涂抹后，很多个体还会出现又「冷」又「热」的感觉。亦或是，在使用薄荷醇消炎的过程中，人们发现了它能起到舒张血管，散热镇痛的作用。从系统的整体性来看，这无疑与之前的说法相互矛盾。为了解释这种现象，一些研究者认为，由于TRPM8是多模（polymodal）的，会响应多种刺激（机械、温度、化学）并通过不同的生化路径发出信号。当薄荷醇与一大片神经细胞接触时，会产生大量不同的信号（其中就包含了舒张血管的信号）并被传导至神经中枢。信号处理是具有时序性的，神经中枢在处理信息时会因为神经结构的不同，优先处理一部分信息。就像老板面前的多份报告，一些人喜欢先看好消息，另一些则喜欢先看坏消息 。由此，影响了后续反馈动作的顺序。 科学家还发现薄荷醇不仅和TRPM8结合，还会与TRPV3结合。TRPV3是一种非选择性的阳离子通道蛋白，且活性温度在22~40℃。TRPV3与薄荷醇的结合会引起「热感」并可能诱导促消解介质（SPM: specialized pro-resolving mediators）的生成，以达到消炎的目的。简单翻译下就是：薄荷醇引起的感受和生理反应是个多成因的复杂问题≈我不知道。好吧，既然在「系统性」的解释上遇到了瓶颈，那么我们往小了走，看看离子通道具体是如何被打开的。制药行业对TRPM8感兴趣是因为它不光广泛存在于体表，在其他深层组织中也有它的存在，并可能与很多疾病相关。比如与偏头痛易感的相关性，在前列腺癌、乳腺癌中的异常表达等等。寻找更多的TRPM8的天然结合体，或是探索其在不同温度下变形的机理，有助于科学家开发出更好的分子探针或是靶向药。但是问题就在于，当这种蛋白从天然的膜环境中被分离出来时，其结构很难维持完整和稳定。从2002年首次被发现至今，人们用XRD来确定其分子结构的尝试并不理想，直到冷冻电镜（cryo-SEM）的诞生为直接观测提供了可能。但截至目前，我们对TRPM8是如何在温度变化下开门，又是如何与薄荷醇结合的机理，依旧停留在各种自相矛盾的猜测和假说之中。此外，在复杂的人体系统中，感受器的输入信号并不是可以触发大脑「冷感」的唯一通道。受基因表达和环境驯化的影响，神经系统还会把「冷感」与其它输入信号相联系。比如，看到蓝色，尝到茶酚，感到害怕等等。而这些机理，都有待人们去探明。在生活中，构成我们已知概念的最小颗粒，往往是先验的，不假思索的。「科学」和过去人类思维系统最大的不同就在于此，它以「怀疑」为根基，用「真理」为靶，挑战了所有「先验性」的假设，并以此消解了我们过往所知的一切。就此不由分说的将人类拉入了一个「后现代」时期 ，一个学习赶不上发现的时代。为了让大家在「上下求索」的过程中更好的理解自我的边界，本期我们送出「孔明锁」三份。
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参考文献：
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2.Structure of the cold- and menthol-sensing ion channel TRPM8. Science 12 Jan 2018. Vol. 359, Issue 6372, pp. 237-241.DOI: 10.1126/science.aan43253.Knowlton, W. M., Palkar, R., Lippoldt, E. K., McCoy, D. D., Baluch, F., Chen, J., & McKemy, D. D. (2013). A Sensory-Labeled Line for Cold: TRPM8-Expressing Sensory Neurons Define the Cellular Basis for Cold, Cold Pain, and Cooling-Mediated Analgesia. Journal of Neuroscience, 33(7), 2837–2848. doi:10.1523/jneurosci.1943-12.20134.Ying Yin, Mengyu Wu, Lejla Zubcevic et al. Structure of the cold- and menthol-sensing ion channel TRPM8. Science, Published online: 7 Dec 2017, doi:10.1126/science.aan4325Felsenberg, J., & Waddell, S. (2017). Neural Networks for a Reward System in Drosophila. Learning and Memory: A Comprehensive Reference, 505–522. doi:10.1016/b978-0-12-809324-5.21127-95.Peier AM, Moqrich A, Hergarden AC, Reeve AJ, Andersson DA, Story GM, Earley TJ, Dragoni I, McIntyre P, Bevan S, Patapoutian A. A TRP channel that senses cold stimuli and menthol. Cell. 2002 Mar 8;108(5):705-15. doi: 10.1016/s0092-8674(02)00652-9. PMID: 11893340.6.Xu L, Han Y, Chen X, Aierken A, Wen H, Zheng W, Wang H, Lu X, Zhao Z, Ma C, Liang P, Yang W, Yang S, Yang F. Molecular mechanisms underlying menthol binding and activation of TRPM8 ion channel. Nat Commun. 2020 Jul 29;11(1):3790. doi: 10.1038/s41467-020-17582-x. PMID: 32728032; PMCID: PMC7391767.素材链接：
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A Journey Through Your Nervous System2.https://www.youtube.com/watch?v=6O-0CVAgaEM3.https://www.youtube.com/watch?v=e8w3dENFXGUThe Hidden Electrical World Inside Your Body4.rcsb.org/3d-view/6NR2/1Cryo-EM structure of the TRPM8 ion channel in complex with the menthol analog WS-12 and PI(4,5)P25.https://www.youtube.com/watch?v=vJhsyS4lTW0Temperature Regulation Of The Human Body | Physiology | Biology | FuseSchool6.https://www.youtube.com/watch?v=_v8KRUV6Q6IHow Does Inflammation Work in Your Body?7.https://www.youtube.com/watch?v=OCpYdSN_ktsBrain Rhythms: Functional Brain Networks Mediated by Oscillatory Neural Coupling8.https://www.youtube.com/watch?v=mAAJ3xP1dwUSpecialized Pro-Resolving Mediators (SPMs) and their Effects on Inflammation9.https://www.youtube.com/watch?v=oV--RxwvVXIAnatomy animation | Medical animation | 3D animation video | VIDPAQ10.https://www.youtube.com/watch?v=faCIPydkEXc Of Anatomy and Physiology (2013 - 3D Animation)11.https://www.youtube.com/watch?v=FZccM0B5PrEMembrane Transport in Cells Symport, Antiport, Cotransport Animation12.https://www.youtube.com/watch?v=Zb5qTdb6LbM◄ AGE of UNIVERSE ► TIME in perspective ⏱️13.https://www.youtube.com/watch?v=HS52H_CqZLE
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