肿瘤微环境的一种常见代谢改变就是脂质的积累,其是机体免疫功能障碍的主要特征。癌细胞为了生长和扩散,其就必须躲避宿主机体免疫细胞的监视,尤其是特异性的杀伤性T细胞。
近日,一篇发表在国际杂志Immunity上的研究报告中,来自索尔克研究所等机构的科学家们通过研究发现,肿瘤微环境中含有大量氧化的脂质分子,当其被杀伤性T细胞摄入后,就会抑制其杀死细胞的能力。在一个恶性循环中,这些T细胞需要能量,从而就会增加名为CD36的细胞脂质转运器的水平,不幸的是,这就会使得转运器充满更多的氧化脂肪,从而就会进一步遏制其抗肿瘤的功能。
相关研究结果揭示了一种新型通路,即通过降低杀伤性T细胞中氧化性脂质损伤的水平来保护宿主机体免疫系统的能力,而识别诸如此类会引发肿瘤微环境中免疫抑制的特殊因子或有望帮助开发治疗癌症的新型免疫疗法。
研究者Kaech说道,我们都知道,肿瘤是一个对于健康细胞而言代谢不利的环境,但阐明哪些代谢过程被改变以及如何抑制免疫细胞的功能或许是癌症研究的重要领域,同时也会获得更多科学家们的关注。
本文研究发现了一种肿瘤中的新型免疫抑制模式,其或涉及通过细胞脂质转运器CD36引发的T细胞中氧化性脂质(AKA脂质)的输入,这或许就会损伤机体局部的抗肿瘤功能。
癌症免疫代谢的新兴领域重点研究的是肿瘤中免疫细胞代谢是如何被重编程的,以及其是如何被营养可用性的改变所驱动的。研究人员都知道,肿瘤中会积累脂肪,而脂肪的积累则与机体的免疫功能障碍有关,但并不清楚其中的具体关系。
这篇研究报告中,研究人员通力合作发现,肿瘤中含有的多种类别的脂质水平较高,尤其是氧化性脂质,其一般存在于氧化的低密度脂蛋白(LDLs)中,LDLs通常被认为是有害胆固醇。随后研究者揭示了杀伤性T细胞是如何对肿瘤中氧化的LDLs产生反应的,结果发现,杀伤性T细胞能通过增加其表面CD36的水平并摄入大量氧化性脂质来适应肿瘤微环境。这一过程或能作为一种催化剂来在杀伤性T细胞中驱动大量的脂质发生氧化反应,最终抑制杀伤性T细胞的防御能力。
清道夫受体CD36摄取氧化脂质或能促进肿瘤中CD8+ T细胞的脂质过氧化和功能异常。
图片来源:Shihao Xu,et al. Immunity (2021). doi:10.1016/j.immuni.2021.05.003
随后研究人员采用了多种方法来调查CD36如何损伤杀伤性T细胞的功能,他们创造了T细胞表面缺失CD36分子的小鼠模型,并利用抗体来阻断CD36的功能。
结果证实,CD36能通过增加氧化性脂质的输入来促进肿瘤中T细胞的功能异常,从而就会导致T细胞中更多的脂质氧化和损伤,并诱发压力反应蛋白p38激活。
研究者Shihao Xu说道,我们发现,当T细胞因氧化性脂质而备受压力时,其就会关闭抗肿瘤的功能。此外研究人员还发现了新的治疗机会,其或能通过利用抗体疗法或过量表达谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4,一种能移除细胞中氧化性脂质的关键分子)来阻断CD36的免疫疗法来减少肿瘤中脂质的氧化水平并恢复T细胞的功能。
重要的是,脂质的氧化不仅仅发生于T细胞,其同时还发生在肿瘤细胞中,过多的脂质氧化还会引发细胞死亡。实际上,在癌症研究中将肿瘤细胞中的脂质氧化水平增加至一个致命的水平会让研究人员看到很多兴奋点,同时也能促进其后期进一步深入研究。
原始出处:
Shihao Xu,Omkar Chaudhary,Patricia Rodríguez-Morales,et al. Uptake of oxidized lipids by the scavenger receptor CD36 promotes lipid peroxidation and dysfunction in CD8+ T cells in tumors, Immunity (2021). doi:10.1016/j.immuni.2021.05.003
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