The Innovation | 变异中的新冠病毒：疫苗预防的新挑战

导语

截至2021年5月，新冠肺炎确诊病例超1.59亿，死亡人数超300万，已成为全球公共卫生的最大威胁。为什么新冠病毒能造成如此大规模的传播？它是如何迅速产生多样的变异毒株？现有的疫苗能否提供足够的保障？本文针对这些问题做了详尽的阐述，期望能帮助读者全面认识新冠病毒的结构、侵染机制和各病毒株间的进化关系及疫苗的研发进展。

图1 图文摘要

为什么新冠病毒能造成如此大规模的传播?

新冠病毒的广泛传播有多方面因素。从病毒本身来说，受其结构、传播途径、感染症状等因素的影响。首先，从新冠病毒结构来说，SARS-CoV-2在宿主细胞感染过程中与SARS-CoV相似，都依赖于病毒表面的刺突蛋白S（由S1和S2亚基组成，图2）。其中，S1亚基的受体结合结构域（RBD）介导与宿主细胞表面受体血管紧张素转化酶（ACE2）结合，而S2亚基通过与宿主细胞表面上的TMPRSS2蛋白相互作用而促进了病毒融合过程。结构和生物物理证据双向表明，S蛋白与人ACE2结合比SARS-CoV的亲和力高20倍，这促使SARS-CoV-2的感染性更高。

其次，SARS-CoV-2病毒可通过呼吸道飞沫、气溶胶、接触方式等多途径传播，且各个年龄群体普遍易感，而现代人口流量大及社交活动频繁，导致防控异常艰难。另一重要原因是该病毒感染人体后，不像SARS和MERS一样立刻出现症状，感染者的潜伏期往往大于7天，甚至高达21天，使得居家隔离不及时，在未知感染的情况下可能已传染多人。

图2 新冠病毒结构及其侵染发病机制

SARS-CoV-2通过RBD与ACE2结合后，进入细胞，从而导致宿主细胞凋亡并释放病毒（图2）。该过程引起损伤相关分子模式（DAMPS），其被邻近的上皮细胞、肺泡上皮细胞和血管内皮细胞识别，触发炎症反应。炎症信号逐级放大需要释放细胞因子，从而将单核细胞、巨噬细胞和T细胞募集到感染部位。此外，这些细胞因子爆发可产生促炎性反馈回路，导致细胞因子风暴，最终破坏肺部结构与功能，造成急性呼吸窘迫综合征（ARDS），部分患者同时伴有中晚期脑毒性疾病。新冠患者死亡的原因，70％归因于ARDS。

目前新冠病毒仍然肆虐，且不断变异，现有的疫苗能否提供足够的保护？

疫苗被广泛认为是预防新冠病毒感染的最有效方法。开发冠状病毒疫苗的传统策略依赖于病毒灭活、病毒减毒和重组蛋白方法。新兴的技术平台，如病毒载体疫苗和核酸疫苗（mRNA疫苗和DNA疫苗），也为疫苗的研发开辟了新途径。在全球医学科研机构与企业的共同努力下，新冠疫苗的研发取得了实质性进展。国内的灭活疫苗、腺病毒载体疫苗和重组亚单位蛋白疫苗先后获批，且已在全球范围内大量接种。美国FDA 也对BNT162b2疫苗，mRNA-1273疫苗以及Ad26载体疫苗进行紧急授权。

随着病毒的不断变异，尤其在印度疫情几近失控的情况下，现有疫苗能否提供足够的保障？首先，我们收集汇总了新冠病毒的主要变异信息，并构建了SARS-CoV-2的系统发育树。图3显示了12种不同的基因组变异，其中19A，20C型主要在美国和欧洲发现；20E是南美洲SARS-CoV-2毒株的主要类型；20B型主要出现在亚洲；而20H型是现在非洲的主要类型，目前普遍认为A型为祖先突变株。

图3 新冠病毒系统发育树

其次，现有疫苗相关实验表明：B.1.1.7和P.1突变株对BNT162b2、mRNA-1273、NVX-CoV2733疫苗和两款国产灭活疫苗的效力均存在部分削弱，但不明显，而B.1.351病毒株对疫苗效力的影响较大。为减少由病毒突变引起的免疫逃逸，科研人员已开始研发针对B.1.351突变株的疫苗和尝试开发像HPV疫苗一样的多价疫苗，比如一家美国公司开发了针对B.1.351 S蛋白的mRNA-1273.351疫苗和一款多价疫苗（mRNA-1273.211），目前在小鼠体内实验中，展现出良好且广泛的交叉保护效果。

总结和展望

本文对新冠肺炎的流行病学特征、新冠病毒的结构和感染致病机理进行综述，对病毒进化情况进行深度探讨，并跟进疫苗研发的最新进展。这将有益于全面解析新冠病毒的传播和防治，对建立有效的疫苗评估体系提供帮助。

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原文链接：https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(21)00041-2

本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第二卷第二期以Review发表的“Genomic Variation, Origin Tracing and Vaccine Development of SARS-CoV-2: A Systematic Review” (投稿: 2020-10-31；接收: 2021-03-11；在线刊出: 2021-05-10)。

DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2021.100116

引用格式：Li T., Huang T., Guo C., et al. (2021). Genomic Variation, Origin Tracing and Vaccine Development of SARS-CoV-2: A Systematic Review. The Innovation. 2(2),100116.

作者简介

杨家亮，毕业于新加坡国立大学，主要从事医学图像处理、生物信息学、大数据挖掘、癌症早期筛查、诊断和组织溯源等研究工作。在《Science》、《Cell Metabolism》等期刊发表SCI学术论文110余篇，并担任多家SCI期刊编委和特邀编委，申请发明专利7项和软件著作权20余项。

作者链接：https://www.researchgate.net/profile/Jialiang-Yang

王乐义，伊利诺伊大学香槟分校兽医学院兽医诊断实验室兽医临床医学和病毒学临床助理教授，美国兽医微生物学院认证的兽医病毒学家。已发表82篇SCI文章和5本专著章节，有一项美国专利。在冠状病毒领域的重要贡献包括首次报道了PEDV变异毒株的鉴定、腹泻猪中的猪Delta冠状病毒、新型麻雀Delta冠状病毒、新的宽吻海豚冠状病毒变异毒株、老虎中的SARS-CoV-2以及新的PRCV变体。在疫苗开发方面具有多年经验，并首先描述了蛋白质同二聚性质在蛋白质聚合物作为疫苗平台中的应用。

作者链接：https://www.researchgate.net/profile/Leyi-Wang-2

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The Innovation 是一本由青年科学家与Cell Press于2020年共同创办的综合性英文学术期刊：向科学界展示鼓舞人心的跨学科发现，鼓励研究人员专注于科学的本质和自由探索的初心。往期作者（Volume 1 Issue 1 -- Volume 2 Issue 1）来自全球24个国家；每期1/3-1/4通讯作者来自海外。目前有183位编委会成员，来自21个国家；51%编委来自海外；包含1位诺贝尔奖获得者，26位各国院士；领域覆盖全部自然科学。The Innovation已被DOAJ，ADS，Scopus等数据库收录。

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