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利用mRNA技术，基本上可以治疗一切（疾病）...你或许可以变成一只蝴蝶。
——特斯拉CEO埃隆·马斯克
汹涌而来的新冠疫情，让生物医药技术产生了重大突破。
一种全新的疫苗形式——mRNA疫苗出现在人们面前。不久之前，麻省理工学院（MIT）将mRNA疫苗评为“2021年10大重大突破”之一。在新冠疫情之前，没有一支mRNA疫苗得以应用，但在这次疫情中，mRNA疫苗和传统灭活疫苗共同大放异彩。
用几小时时间，就设计出了全球第一支被大规模使用的mRNA疫苗，由一对土耳其裔夫妻创办的德国BioNTech公司一举成名。
BioNTech副总裁，匈牙利裔科学家卡里科教授被誉为”mRNA疫苗之母“，此前，她在学界的地位一直被边缘化，年收入不足6万美金，有人说，全世界都欠她一座诺贝尔奖。
在很多人眼里，mRNA堪比神话故事中包治百病的“灵丹妙药”。特斯拉CEO埃隆·马斯克在一次谈话中甚至称：“利用mRNA技术，基本上可以治疗一切（疾病）...你或许可以变成一只蝴蝶。”


中国自主研发的mRNA疫苗已进入III期临床，即将面世。
本期价值线将带大家了解mRNA疫苗技术，以及一家神秘而低调的德国公司——“BioNTech”的故事。
用 “软件”治疗疾病，
mRNA疫苗创造历史
1961年，在加州理工学院的一个实验室，科学家首次成功提取到mRNA。科学界发现，在DNA和蛋白质之间有个“中间人”，负责传递信息，mRNA正是这个“中间人”。
也就是说，若能操控、制造mRNA，就能命令细胞、只生产特定蛋白质，从而达到治疗疾病的效果。一时间，mRNA的结构、功能和代谢成为研究热点。
1990年，美国威斯康辛大学首次证实，给实验鼠直接注射体外转录的mRNA，能使其产生特定蛋白质。这揭示了mRNA技术用于疫苗研究的可能性。2年后，又有研究者将编码激素的mRNA，直接注射至小鼠大脑中，发现有缓解尿崩症的作用。这说明mRNA具备成为治疗性药物的潜力。
此后，基于mRNA治疗被广泛应用，包括肿瘤免疫治疗，传染病疫苗，蛋白替换和细胞基因工程。2001年，离体mRNA转染树突状细胞首次进入临床试验，过去二十年间，基于mRNA的临床试验已经开展了数百个。
2019年11月，美国国家过敏和传染病研究所的安东尼･福西(Anthony Fauci)和约翰･马斯科拉(John Mascola)在《自然免疫学评论》杂志上写道：
"mRNA有可能成为一个快速灵活的疫苗平台。由基因序列开始，几周内就可以生产出mRNA疫苗。"


在本次疫情中，mRNA技术终于大放异彩。去年1月25日，也就是德国首次出现新冠病例的几天前，德国BioNTech公司联合创始人乌格･萨欣(Ugur Sahin)在查阅了新冠病毒刚刚出炉的基因组解码后，利用周末时间，几个小时就在家中的电脑上就很快描绘出了10种潜在的mRNA疫苗版本。并且，其中一种成为目前这款新冠疫苗的基础。
传统疫苗的制造通常是在受精鸡蛋胚胎或大型生物反应器中进行的，费时费力。如果按照传统技术来推进，研究人员要花时间来开发并培育病毒或病毒中的蛋白质，经过注射后让身体产生免疫反应。麻疹、带状疱疹和其他传统疫苗都是使用非活 性或经过弱化的病毒来诱导人体建立免疫保护系统的。（由病毒本身来诱发免疫保护。）
而mRNA是细胞中的一种核糖核酸，是天然存在的物质，从本质上讲，这种技术是教会人体的细胞如何制造一种类似于病毒的突刺蛋白——突刺蛋白是病毒感染宿主细胞的关键所在——然后触发人体的免疫反应。
（“模仿”病毒来触发免疫保护。）


和其他类别的疫苗相比，mRNA疫苗最大的优势在于生产环节及研发周期短，工艺相对简单，可以快速推进生产。一旦掌握病原体的基因序列，就可以很快研制出mRNA疫苗。研究人员利用靶向病毒的基因序列对能够对抗它的mRNA进行编程。
简单来说，你要是掌握了mRNA技术，开发疫苗、设计新药就是so easy！
用mRNA疫苗开发新冠疫苗，从某种程度上也是一种赌博，毕竟从未上市过，不过，在现代科技的帮助下，首次面世的mRNA疫苗就大获成功，在关键性的保护率指标上斩获95%的高分。
有专家指出：相比灭活疫苗而言，mRNA疫苗模拟病原体感染过程的仿真度高，刺激免疫系统更加强烈，同时产生的病原体关键蛋白量很可能远远高于灭活疫苗，这些都是其保护率更高的关键原因。但mRNA疫苗相比于传统的灭火疫苗，常见不良反应比灭活疫苗高出一个数量级。实际接种过程中，已经发现急性过敏反应率明显高于常用疫苗的1/100万。
BioNTech的mRNA疫苗还需要在-70度深度冷冻保存，在2-8度的标准疫苗冷链环境下，只能稳定5天，而其他疫苗通常可以稳定2-3年。Moderna的mRNA疫苗需要在-20度冷冻保存，在2—8度能稳定30天。中国目前亮相的COVID-19疫苗，全部2—8度储运，对冷链相当友好，全球转运的成本最低，非常适合广大发展中国家。
BioNTech的诞生
土耳其裔夫妻立志攻克癌症
12月2日，辉瑞和BioNTech宣布获得了世界上第一个抗击新冠的疫苗授权。这支疫苗的主要研发方BioNTech因此名声大噪。
在mRNA领域，虽然BioNTech和Moderna、CureVac被称作“三巨头”，但在疫情前，公众很少有人知道它们。
BioNTech的创始人是一对德国土耳其裔夫妇——现年56岁的BioNTech创始人乌格･萨欣（Ugur Sahin）和54岁的厄兹勒姆･图雷利（Öezlem Türeci）。他们也被誉为医药科研界的“梦幻组合”，并成为德国富豪榜上的新人。
（萨欣与图雷利）


1969年，当时只有4岁的萨欣和他的母亲从土耳其南部来到德国。他的父亲当时作为客籍劳工在位于科隆的福特汽车公司工作。萨欣从小就对科学故事很感兴趣，他对德国细菌学家、免疫学家保罗·埃利希尤其着迷，后者1908年因免疫学研究获得诺贝尔生理学或医学奖。
高中毕业后，萨欣进入大学学习医学，毕业后在科隆大学医院担任医生。后来，他去了萨尔州一家医院工作，并于1992年获得博士学位，论文涉及肿瘤细胞的免疫疗法。就在那里，他遇到了未来的妻子图雷利。
图雷利学医是受到父亲影响。她的父亲从伊斯坦布尔来到德国当医生，在下萨克森州的一家天主教小医院工作。出身相近、志趣相投的萨欣和图雷利很自然地走到了一起。二人树立了一个共同的目标，就是发明一种新的治疗癌症方法，不是传统的手术、化疗和放疗。他们共同研究如何借助人体免疫系统对抗癌症，并试图搞清楚每个肿瘤的独特基因组成。
萨欣和图雷利都是科研“疯子”，连结婚都不忘工作。据德媒报道，由于二人都忙得不可开交，新娘和新郎从实验室迅速赶去婚姻登记处，回答“是”并签字后就迅速返回实验室继续工作了。
二人于2001年成立了一家名为公司——Ganymed制药，主要研究和开发免疫治疗癌症药物（这家公司后来在2016年以14亿美元的价格卖给了一家日本制药公司），随后在2008年又与免疫学家胡贝尔一起创立了BioNTech公司，公司主要业务是针对癌症病人开发基于mRNA的免疫疗法。图雷利负责临床开发部门，萨欣是公司的CEO。
疫情发生后，萨欣和图雷利带领多达1300名员工一起研究新冠疫苗，亿万富翁比尔･盖茨也成为公司的主要股东。当美国总统特朗普想用大量资金诱使BioNTech成为美国公司或者给美国独家提供疫苗时，德国政府马上出面，收购了BioNTech的一些股份，同时明确拒绝美国的要求。萨欣也做出回应：“合作是应对这一全球挑战的关键。”公司希望给全球提供疫苗，而不是单独提供给某一个国家。
由于在新冠疫苗上取得的成功，截止2021年5月26日，BioNTech股价从上市至今涨幅达1096%，目前总市值477亿美元，是德国汉莎航空的六倍。萨欣夫妇拥有BioNTech18%的股份，身家已位列德国富人榜第93位，成为土耳其裔的新榜样，甚至被认为是德国最成功的第二代移民代表。
饱经挫折，常年6万美元“低薪”，她却甘之如饴
“屠夫的女儿”成为mRNA疫苗之母
BioNTech能迅速推出mRNA疫苗的专利，都来自于公司副总裁——美国籍匈牙利裔科学家卡里科教授（KatalinKariko）教授，在她之前，没有人考虑用mRNA技术来做疫苗（萨欣夫妇的研究方向是肿瘤治疗）。


66岁的卡里科教授如今已成为今年或明年（提名时间原因）诺贝尔医学奖的热门人选。
此前，她在学界的地位非常边缘化，职位只是学术地位很低的兼职研究助理教授，没有任何常任职位。根据《纽约时报》的报道，她的年收入不到6万美金。这样的收入大概是硅谷一位30岁左右工程师的不到1/5。
甚至她的女儿知名度都要超过她，在卡里科被人们知晓前，她的女儿已经在两届奥运会上蝉联女子八人单桨项目的金牌，其中一届是在北京举办的2008年奥运会。



（卡里科和女儿秀出奥运金牌）
在最近的一次采访中，她耸了耸肩说，“工作在那里，科学是最好的，谁还在乎出名啊。”
1955年10月17日，卡里科出生于匈牙利一个小镇，索尔诺克，是一名屠夫的女儿。博士毕业后，她供职于匈牙利塞格德大学生物研究中心。
上世纪80年代初，卡里科在匈牙利科学院下属生物研究中心进行博士后研究。期间，她参与了一项临床试验，对一些艾滋病、血液病和慢性疲劳患者进行双链RNA（dsRNA）治疗，并查阅大量关于mRNA的资料。
当时的匈牙利经济发展水平远远落后于西欧，在科学研究方面看重“投入产出比”。30岁那年，迟迟没有成果的卡里科，被塞格德大学解雇。
失业的卡里科在欧洲找不到工作。幸运的是位于美国宾夕法尼亚州的天普大学向她伸出橄榄枝。
根据当时的匈牙利政府政策，他们只被允许最多携带100美元左右离境。1985年，卡里科卖掉家里唯一值钱的东西，一辆汽车。她把卖车得来的900英镑缝进女儿的泰迪熊里，和丈夫、两岁多的女儿，来到美国。
接下来近10年，是卡里科职业生涯的至暗时刻。
1989年，卡里科在宾夕法尼亚大学的心脏病专家Elliot Barnathan那里找了一份研究助理教授的职位，开始了最早期的mRNA研究。他们希望将mRNA注入细胞，诱导他们产生新的蛋白质。
他们本应像其他教授团队一样申请资金支持，但却一直没有得到任何回应。
“大多数人都嘲笑我们和我们研究的项目过于冷门。”Barnathan表示。可用性差、安全性低、进展缓慢，mRNA技术逐渐趋冷，变成“科学上的一潭死水”。
“我每晚都在工作，寄出一封又一封申请信。”卡里科说，“回复就是不、不、不。”
1995年，因为拿不到经费，没有项目或成果，卡里特在宾夕法尼亚大学的教职，被降至最低级别。
“换个人，这种时候都会想辞职，或者换个研究方向。这太可怕了。”卡里科回忆，同一年，她被诊断“疑似患癌”，丈夫签证被拒、滞留匈牙利，“我花了那么多时间做的研究，却没有结果。被打倒时，我知道如何振作起来。只有真正热爱学术研究的人，才能坚持下来。”
1998年，卡里科终于熬出头，拿到第一笔资助经费，10万美元。她还遇到研究路上的“贵人”、免疫学家德鲁·维斯曼（Drew Weissman）。
（韦斯曼与卡里科）


2005年，两人联名发表论文，称找到mRNA的“致命弱点”。“mRNA能引起免疫反应，关键在于一种叫做尿嘧啶的核苷酸。如果能修改其核苷部分，创造一个假尿嘧啶、代替原来成分，就能大大降低树突状细胞识别出该mRNA的可能性，从而躲避免疫应答。”
“我们的发现，相当于给mRNA研究打了一剂强心针。”维斯曼说。
2006年，两人成立公司RNARx，并获得美国政府100万美元（也有说90万美元）的小企业资助。资金快用完时，研究仍没有显著进展。此时，宾夕法尼亚大学和两位科学家就该技术的知识产权产生分歧。最终，宾夕法尼亚大学将专利权卖给另一家公司。RNARx公司的商业化之路断了。
但萨欣和图雷利却欣赏卡里科的学术成功和锲而不舍的精神，2013年，BioNTech聘请卡里科担任高级副总裁。此后8年中，BioNTech公司发表mRNA相关论文150篇。
当中国科学家公布了2020年1月在武汉肆虐的病毒的基因序列，各地的研究人员都开始疯狂工作。BioNTech在数小时内设计出了mRNA疫苗，Moderna用了两天时间也完成了设计。
2020年11月8日，辉瑞-BioNTech研究的第一个结果出来了，显示mRNA疫苗对新病毒具有强大的免疫力。
为了庆祝，Kariko博士独自吃了一整盒巧克力花生。韦斯曼则和家人一起庆祝，从一家意大利餐厅叫了外卖，配了红酒。
Kariko博士和韦斯曼博士于2020年12月18日在宾夕法尼亚大学接种了疫苗，接种现场记者们蜂拥而至，一位高级管理人员告诉准备打针的医生和护士，研究疫苗的科学家就在这里，大家都鼓起掌来。
Kariko博士哭了。
mRNA的未来，是星辰大海
创立至今，BioNTech 候选产品覆盖了 17 种肿瘤的治疗，同时涵盖了传染病和罕见疾病的治疗。然而，在推出新冠疫苗之前，BioNTech 尚没有任何一项技术或药物进入上市批准阶段。
但有越来越多的人，开始认识到mRNA技术的出现，将改变人类历史。


特斯拉创始人马斯克是mRNA技术最大的拥趸，去年他曾在推文中表示：“RNA（和DNA）物质可以解决很多问题，它们几乎把很多疾病的治疗变成了一个软件类的问题。”
Moderna（MRNA.US）的CEO则表示：“RNA可以用于任何蛋白的表达，因此有希望治愈任何疾病。”
无数临床前的动物实验已经证明了mRNA疫苗对抗传染性病毒的药效。除此以外，mRNA还可用于辅助生殖、美容、动物疫苗、生物制品等领域。
诸多mRNA技术潜在疫苗（不只是新冠疫苗）动物实验中安全性良好，其快速制备的特点也适用于传染病爆发的灵活应对，相对简单的生产工艺也便于质量控制。目前临床阶段开发的mRNA疫苗针对疾病包括HIV，流感病毒和狂犬病毒等。
肿瘤疫苗和其他免疫疗法被认为是非常有前途的治疗恶性肿瘤的方法。
针对癌症的mRNA疫苗一般起治疗作用，而不是传统的预防作用，目的是促使细胞介导的应答，比如典型的T淋巴细胞应答，从而达到清除或者减少肿瘤细胞的目的。
在肿瘤免疫（包括个性化肿瘤治疗）领域，mRNA可快速编码多种抗原/抗体、作用于细胞内靶点，具有明显优势。

中国也在大力发展这一技术，中疾控中心主任高福在2021全国疫苗与健康大会上的讲话中，希望中国一定要大力发展mRNA技术：“mRNA技术对传染病、艾滋病、遗传病、罕见病、肿瘤（的治疗）将提供各种机会。”
好消息传来，中国自主研发的mRNA疫苗已进入III期临床。5月11日，墨西哥外长埃布拉德（Marcelo Ebrard）证实，中国公司研发的mRNA新冠疫苗ARCoV将于本月30日起在墨西哥开始III期试验，预计有6000名志愿者参加。
ARCoV疫苗由云南沃森生物技术公司（以下简称沃森生物）、苏州艾博生物，以及军事科学院军事医学研究院共同研制。路透社称，这是中国首个进入III期临床试验的mRNA疫苗。

（推文截图）


报道称，此次临床试验的初步研究预计将于10月底完成。
ARCoV疫苗拥有自主知识产权，其核心原料和关键设备已实现国产化。2020年12月，沃森建设了中国首个mRNA新冠疫苗生产车间，ARCoV疫苗预计8个月内建成投产，一期产能为1.2亿剂/年。
对比国外两款mRNA疫苗，ARCoV疫苗的差异在于可在2-8摄氏度环境下保存，远低于国外mRNA疫苗-70度或-20度储存的苛刻要求。在医学期刊《Cell》上公布的动物试验中，为了评估ARCoV的热稳定性，军事医学科学院秦成峰教授团队将疫苗最长在常温中储存7天，然后将它注射到小鼠体内仍然有效。这使得ARCoV可以大大降低冷链运输的挑战。

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