当病毒学家何塞-埃斯帕萨(JoséEsparza)在20世纪80年代开始与世界卫生组织合作抗击艾滋病流行时,他和他的许多同事都相信,疫苗将是一个解决方案,而且会很快到来。
他们的乐观情绪建立在坚实的科学基础上。研究人员知道,人们会对导致艾滋病的人类免疫缺陷病毒产生抗体。刺激人体产生抗体已经是一种常见的、成功的疫苗策略,它极大地减少了麻疹、天花和许多其他疾病的病例。应对艾滋病似乎同样可行。
埃斯帕萨说:"我们以为这将是一件小事,"他曾是比尔和梅林达-盖茨基金会的高级顾问,现在隶属于马里兰大学医学院。"我们当时不知道艾滋病毒的复杂性。"三十多年后,仍然没有可行的HIV候选疫苗,即使科学家们在SARS-CoV-2病毒出现后不到一年就为其生产了多种有效的疫苗,该病毒引起了COVID-19。
现在,最近的发现正在激发新的希望。在2月份的一次国际艾滋病会议上,来自斯克里普斯研究所和非营利性疫苗研究组织IAVI的研究人员宣布了一种新的HIV疫苗策略的第一阶段人体试验中令人鼓舞的血液测试结果。
斯克里普斯大学的免疫学家、国际免疫联盟中和抗体中心的疫苗设计执行主任威廉-谢夫(William Schief)说,现实远比炒作所暗示的要细致。他说,尽管他的团队检测到的免疫反应是一项重要的概念验证发现,但该领域距离生产出使人们不太可能感染艾滋病毒的疫苗仍有数年时间。即便如此,最终的疫苗也可能包括多次注射,这可能是一个艰难的销售。
"在科学上,这是一个美丽的概念,"埃斯帕萨说。"实际上,它并不容易实现。"
然而,在经历了几十年的挫折之后,这些结果仍然是令人欣喜的消息,与COVID-19疫苗工作的一些耐人寻味的联系,可能有助于加速艾滋病毒工作。
谢夫说:"这是向制造艾滋病毒疫苗迈出的一小步,但也是巨大的一步,"表明了一条可行的前进道路。"而且事实上,在这个特定的案例中,它的效果好得惊人。"
三波研究
在科学家们于1984年分离出该病毒并确认它导致了艾滋病之后,寻找艾滋病毒疫苗的工作很快就开始了。埃斯帕萨说,从那时起,科学探索已经经历了三波研究,他在2013年出版了一份关于寻找HIV疫苗的历史记录。
第一波研究集中在最成熟的想法上:试图刺激人类免疫系统产生所谓的中和抗体,使特定病毒失活。这是许多其他疫苗使用的策略,包括COVID-19的疫苗。多年来,研究人员致力于确定人们在应对艾滋病毒感染时产生的抗体,然后开发能够诱导产生类似抗体的疫苗。
但是艾滋病毒被证明是一个难以捉摸的敌人。抗体的目标是病毒表面的特定蛋白质。然而,HIV迅速变异为抗体无法识别的变种,这意味着它一直领先于免疫系统一步。谢夫说,在一项经典的研究中,研究人员反复测试了艾滋病毒感染者的血液,发现他们的免疫系统产生的抗体总是比病毒晚3到6个月。
西雅图弗雷德-哈钦森癌症研究中心的病毒学、免疫学和疫苗开发专家、艾滋病毒疫苗试验网络的主要研究人员拉里-科里说:"艾滋病毒仍然是一个更艰难的科学目标,"比SARS-CoV-2还要艰难。"98%的人类从SARS-CoV-2中康复,而我们在HIV的7800万次自我恢复中是零。"
到21世纪初,研究人员正在寻求第二波HIV疫苗,其基础是针对人体士兵般的"杀手"T细胞,而不是试图刺激抗体的想法。长期的人类免疫力取决于两组主要的细胞。B细胞和T细胞。两者都有助于产生抗体,但T细胞也寻找并摧毁受感染的细胞。T细胞疫苗的想法是刺激识别病毒内部蛋白质的细胞。
2007年,在一项名为STEP的双盲、随机的第二阶段试验中,这一想法不仅未能提供保护,而且似乎还增加了感染艾滋病毒的风险。"埃斯帕尔萨说:"该试验惨遭失败。
这远不是唯一一个失败的疫苗尝试。经过几十年的人体试验,只有一个试验显示出任何程度的现实世界中的有效性。2009年在泰国完成的两个疫苗组合,采取了诱导抗体的第一波策略,将艾滋病毒感染率降低了31%,不足以获得监管部门的批准。
瞄准幼稚B细胞
第三波也是目前的HIV疫苗研究始于2000年代末,当时研究人员发现,少数感染HIV的人产生了特别有效的抗体,可以同时中和多种HIV菌株。到目前为止,科学家们已经确定了几十种这种广谱中和抗体,它们针对的是病毒表面的某些部分(很像SARS-CoV-2上的尖峰蛋白),这些部分在不同的毒株之间是一致的。
谢夫说,制造这些蛋白质的人仍然无法抵御艾滋病毒,因为他们的身体在病毒感染后才会制造这些抗体,而且病毒在这期间继续变异。但这一发现引发了一个新的想法。也许一种有效的疫苗可以通过针对所谓的幼稚B细胞(也被称为前体细胞)在病毒面前领先一步,这些细胞在我们的血液中循环。如果一种疫苗能够使幼稚B细胞获得突变,使其在感染HIV之前转变为产生广泛中和抗体的细胞,那么当第一次遇到病毒时,身体可能就能够将其击退。
2010年,谢夫的小组开始研究一类被称为VRC01的广谱中和抗体,这是美国国立卫生研究院疫苗研究中心首次发现的抗体。首先,他们开发了一种经过设计的蛋白质纳米粒子,他们报告说,这种粒子可以与人类血液样本中的幼稚B细胞结合。在小鼠研究中,该纳米粒子可以激活这些细胞,让它们繁殖和变异,产生类似VRC01的抗体。这项新的研究旨在找出同样的情况是否会发生在人身上。
这是一个很大的"假设"。谢夫说,每30万个左右的幼稚B细胞中只有一个有可能发展成产生VRC01抗体的细胞。但在对血液的复杂分析中,研究小组发现,在接受疫苗(一种"工程蛋白纳米粒子")的36人中,有35人产生了预期的B细胞反应。
谢夫说,这些研究结果仍在进行分析,尚未提交发表,离显示任何类型的艾滋病毒保护作用还有一段距离,尽管大量兴高采烈的社交媒体用户把它说得好像艾滋病毒疫苗突然就在眼前一样。
他说:"有人在一周前发了一条推&特,表示我们的试验正在诱发反应,可以保护97%的疫苗接受者免受艾滋病毒的侵害。这完全不是事实。"
谢夫说,最终,人们可能会在数周至数年内连续打针,从新试验所做的开始:与正确的幼稚B细胞互动,以启动这一进程。随后的注射将引导B细胞产生完全成熟的广泛中和抗体。
谢夫说:"我们正试图占据免疫系统的驾驶座,用疫苗一步一步地教育它。同样的想法有一天可能会开发出寨卡、丙型肝炎、疟疾和其他疾病的疫苗,包括通用流感疫苗和未来的冠状病毒。
科里说,这项工作也是一个重要的迹象,表明科学家们正走在正确的道路上,他补充说,最近的一项研究发现,给人们提供高水平的广谱中和抗体可以预防艾滋病毒。
"斯克里普斯研究的主要突破,是我们能够给出一种抗原,让这些前体在人们中高发,而且它们不会像抗体一样被清除,"科里说。"我们在这里取得了突破性进展,迈出了第一步"。
利用COVID-19的疫苗基础设施
除了科学上的挑战,艾滋病毒疫苗研究长期以来一直受到紧迫感缺失的阻碍。虽然公众和政治意愿以及主要的行业投资推动了COVID-19工作以创纪录的速度向前发展,但埃斯帕萨说,艾滋病毒是一种不成比例地影响边缘化群体的疾病,而且制药公司不愿意在科学家建立更多的基础科学之前投资于昂贵的艾滋病毒试验。
埃斯帕萨说:"如果社会真的重视艾滋病毒疫苗,我们就会像COVID那样,同时进行几项疗效试验。试验很昂贵?是的。但是艾滋病毒流行的代价是巨大的"。
根据一项研究,从2000年到2015年,188个国家在艾滋病毒/艾滋病方面的卫生支出总额超过5620亿美元。
因此,当世界看着COVID-19疫苗以前所未有的速度到达时,一个希望是,这种热情将为各种长期的疫苗开发工作提供动力,这将是与艾滋病毒作斗争的关键。
这两者之间已经有了联系。科里说,COVID-19的疫苗工作借助了HIV疫苗试验网络所创建的临床、实验室和生物统计学基础设施。谢夫补充说,多年来,他的团队与Moderna公司合作,在动物模型中测试其蛋白质的mRNA传递。他们计划共同合作,快速创建艾滋病毒候选疫苗,用于人体临床试验。
鉴于人们对COVID-19疫苗的热情,以及可以快速生产疫苗变种的新mRNA技术,这可能是引起人们对寻找HIV疫苗的新兴趣的时机,这也需要合作。
"如果我们想出了一种HIV疫苗,"谢夫说,"我想全球关于COVID疫苗的经验可能会使我们更容易部署它。"
来源:HIV最新动态
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