深度:回顾对艾滋病疫苗追逐这四十年的历程
三波研究
在科学家们于1984年分离出该病毒并确认它导致了艾滋病之后,寻找艾滋病毒疫苗的工作很快就开始了。埃斯帕萨说,从那时起,科学探索已经经历了三波研究,他在2013年出版了一份关于寻找HIV疫苗的历史记录。
第一波研究集中在最成熟的想法上:试图刺激人类免疫系统产生所谓的中和抗体,使特定病毒失活。这是许多其他疫苗使用的策略,包括COVID-19的疫苗。多年来,研究人员致力于确定人们在应对艾滋病毒感染时产生的抗体,然后开发能够诱导产生类似抗体的疫苗。
但是艾滋病毒被证明是一个难以捉摸的敌人。抗体的目标是病毒表面的特定蛋白质。然而,HIV迅速变异为抗体无法识别的变种,这意味着它一直领先于免疫系统一步。谢夫说,在一项经典的研究中,研究人员反复测试了艾滋病毒感染者的血液,发现他们的免疫系统产生的抗体总是比病毒晚3到6个月。
西雅图弗雷德-哈钦森癌症研究中心的病毒学、免疫学和疫苗开发专家、艾滋病毒疫苗试验网络的主要研究人员拉里-科里说:"艾滋病毒仍然是一个更艰难的科学目标,"比SARS-CoV-2还要艰难。"98%的人类从SARS-CoV-2中康复,而我们在HIV的7800万次自我恢复中是零。"
到21世纪初,研究人员正在寻求第二波HIV疫苗,其基础是针对人体士兵般的"杀手"T细胞,而不是试图刺激抗体的想法。长期的人类免疫力取决于两组主要的细胞。B细胞和T细胞。两者都有助于产生抗体,但T细胞也寻找并摧毁受感染的细胞。T细胞疫苗的想法是刺激识别病毒内部蛋白质的细胞。
2007年,在一项名为STEP的双盲、随机的第二阶段试验中,这一想法不仅未能提供保护,而且似乎还增加了感染艾滋病毒的风险。"埃斯帕尔萨说:"该试验惨遭失败。
这远不是唯一一个失败的疫苗尝试。经过几十年的人体试验,只有一个试验显示出任何程度的现实世界中的有效性。2009年在泰国完成的两个疫苗组合,采取了诱导抗体的第一波策略,将艾滋病毒感染率降低了31%,不足以获得监管部门的批准。
瞄准幼稚B细胞
第三波也是目前的HIV疫苗研究始于2000年代末,当时研究人员发现,少数感染HIV的人产生了特别有效的抗体,可以同时中和多种HIV菌株。到目前为止,科学家们已经确定了几十种这种广谱中和抗体,它们针对的是病毒表面的某些部分(很像SARS-CoV-2上的尖峰蛋白),这些部分在不同的毒株之间是一致的。
2010年,谢夫的小组开始研究一类被称为VRC01的广谱中和抗体,这是美国国立卫生研究院疫苗研究中心首次发现的抗体。首先,他们开发了一种经过设计的蛋白质纳米粒子,他们报告说,这种粒子可以与人类血液样本中的幼稚B细胞结合。在小鼠研究中,该纳米粒子可以激活这些细胞,让它们繁殖和变异,产生类似VRC01的抗体。这项新的研究旨在找出同样的情况是否会发生在人身上。
这是一个很大的"假设"。谢夫说,每30万个左右的幼稚B细胞中只有一个有可能发展成产生VRC01抗体的细胞。但在对血液的复杂分析中,研究小组发现,在接受疫苗(一种"工程蛋白纳米粒子")的36人中,有35人产生了预期的B细胞反应。
谢夫说,这些研究结果仍在进行分析,尚未提交发表,离显示任何类型的艾滋病毒保护作用还有一段距离,尽管大量兴高采烈的社交媒体用户把它说得好像艾滋病毒疫苗突然就在眼前一样。
他说:"有人在一周前发了一条推&特,表示我们的试验正在诱发反应,可以保护97%的疫苗接受者免受艾滋病毒的侵害。这完全不是事实。"
谢夫说,最终,人们可能会在数周至数年内连续打针,从新试验所做的开始:与正确的幼稚B细胞互动,以启动这一进程。随后的注射将引导B细胞产生完全成熟的广泛中和抗体。
谢夫说:"我们正试图占据免疫系统的驾驶座,用疫苗一步一步地教育它。同样的想法有一天可能会开发出寨卡、丙型肝炎、疟疾和其他疾病的疫苗,包括通用流感疫苗和未来的冠状病毒。
科里说,这项工作也是一个重要的迹象,表明科学家们正走在正确的道路上,他补充说,最近的一项研究发现,给人们提供高水平的广谱中和抗体可以预防艾滋病毒。
"斯克里普斯研究的主要突破,是我们能够给出一种抗原,让这些前体在人们中高发,而且它们不会像抗体一样被清除,"科里说。"我们在这里取得了突破性进展,迈出了第一步"。
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关键词
病毒
艾滋病
抗体
细胞
T细胞
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