作者 | Young hearts
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2019年12月,新型冠状病毒病COVID-19突然席卷全球,给社会安全带来严重的威胁。COVID-19由呼吸道病毒病原体严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)引起。截至2020年12月12日,全球SARS-CoV-2已感染至少7100万人,死亡人数超过1596367人。虽然,所有人群均可感染SARS-CoV-2病毒,但是在老年人和高危患者中与高死亡率相关的严重临床症状提示失调的免疫反应与COVID-19的发病机制有关。对SARS-CoV-2免疫应答的深入了解,将为该病的治疗和护理提供重要的见解。
2021年3月,由广州医科大学附属第一医院的钟南山院士团队发表在国家自然科学基金委主管并主办的英文期刊《Fundamental Research》上的题为Immune responses to SARS-CoV-2 infection in Humans and ACE2 humanized mice的综述文章,详细概述了目前已知的人类和小鼠模型对SARS-CoV-2感染的先天性和适应性免疫应答情况,以期望为COVID-19的治疗提供策略。
图片来源:Fundamental Research
SARS-CoV-2与先天免疫反应
先天免疫系统是检测和清除病毒感染的第一道屏障,多种类型的先天免疫细胞,包括中粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞(DC)和自然杀伤(NK)细胞共同发挥作用。中性粒细胞与淋巴细胞的比率(NLR)是炎症的生物标志物,有研究揭示NLR可能是识别重度COVID-19患者患有中度至重度急性呼吸窘迫综合征(ARDS)有价值的生物标志物。DC是专业的抗原呈递细胞,目前所有的研究均显示DC在SARS-CoV-2感染中处于功能抑制状态。关于单核细胞变化如何影响COVID-19目前仍然不清楚,但是研究显示单核细胞的亚群的失调似乎是COVID-19的特征。炎性巨噬细胞则会聚集在COVID-19患者的肺部,会产生大量的细胞因子和趋化因子。在对NK细胞的研究中,许多文献认为NK细胞在COVID-19的急性期被过度激活,但在临床患者COVID-19恢复后恢复到正常水平。
关于细胞因子的变化,几乎所有的数据都表明SARS-CoV-2感染会引起细胞因子风暴。但是SARS-CoV-2感染后是否发生细胞因子风暴仍存在争议。最近有研究表明COVID-19可引起炎性细胞因子的升高,但是与COVID-19无关的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、脓毒症患者的炎性细胞因子水平相比细胞因子(包括IL-6、IL-8、TNF)明显降低。因此,关于细胞因子风暴的假设可能不准确,有待进一步研究。
图片来源:The Lancet Respiratory Medicine
SARS-CoV-2与体液免疫反应
体液免疫对于宿主防御至关重要。在COVID-19患者中观察对幼稚B细胞免疫反应显示,浆细胞显着增加,幼稚B细胞减少。COVID-19患者的抗体谱动态表明,大多数患者在发病后8至12天之间可检测到IgG反应,包括重度组和轻度组。SARS-CoV-2 IgM和IgG反应在约2和3周内达到峰值,在60天内保持高水平,然后在90天内下降。一项关于中和抗体的研究表明,重症和轻度患者在发病后约10-15天诱导出高水平的中和抗体。重症和轻度患者均显示出相似的nAb反应动力学,但nAb反应幅度与疾病严重程度呈正相关。
关于CoVs间的交叉反应,最近的报道表明COVID-19患者产生了高滴度的中和Abs靶向S1、RBD和S2结构域。这些中和抗体具有交叉反应性,但对SARS-CoV没有有效的中和活性。但是,抗SARS-CoV-2和SARS-CoV的交叉中和单克隆抗体(S309)则是从SARS康复者身上发现的。SARS康复患者和免疫动物血清抗体可交叉中和SARS-CoV-2,但由于15-17年后抗体滴度下降,大部分SARS-CoV康复者血浆不能有效中和SARS-CoV-2。关于CoVs间的交叉反应,仍需进一步的研究去证明。
图片来源:Nature
SARS-CoV-2与细胞免疫反应
淋巴细胞减少症是SARS-CoV-2感染的一个突出特征,这种症状在严重感染的患者中表现的尤为明显,并且在患者康复后即可缓解。大量研究表明,在中度和重度COVID-19患者中,外周CD4+T细胞和CD8+T细胞的数量均减少。减少的外周T细胞的合理解释可能是将T细胞募集到感染部位以控制病毒。对COVID-19患者的尸检表明,肺中T细胞积聚,血液中T细胞水平较低。炎性细胞因子可能会导致循环T细胞的丢失,但这仍然需要进一步的验证。
SARS-CoV-2感染后T细胞高度活化,并伴有HLA-DR、CD38、CD69、CD44和CD25的表达。并且高表达Ki-67,表明T细胞正在增殖。此外,在COVID-19患者的T细胞中,PD-1、TIM-3、CTLA-4、TIGIT和NKG2a等多种抑制性标志物的表达均呈上调趋势,提示其功能受损。虽然T细胞具有控制病毒感染的作用,但是一些T细胞也可能导致COVID-19过度炎症。已经发现重症肺炎的ICU患者表现出较高的相关GM-CSF+ CD4 + T细胞百分比,这种细胞被证明在自身免疫性疾病中是有致病性的。
图片来源:Science Immunology
小鼠对SARS-CoV-2的免疫反应
实验小鼠是阐明病毒诱导免疫应答特征和机制的重要工具,但是,由于SARS-CoV-2病毒不能使用小鼠血管紧张素转换酶2(mACE2)进入小鼠机体,因此小鼠不感染SARS-CoV-2。为了解决该问题,研究者已经开发了一些策略,在转基因小鼠中表达hACE2,然后在SARS-CoV-2诱导的小鼠免疫应答。
目前,关于AEC2人源化小鼠感染中针对SARS-CoV-2的免疫应答,已经有了一些初步的研究结果。包括在感染后的hACE2小鼠血清中可检测到针对SARS-CoV-2刺突(S)蛋白的特异性IgG抗体以及SARS-CoV-2特异性CD4+和CD8+ T细胞对可保护小鼠免受SARS-CoV-2感染的研究等等。然而关于SARS-CoV-2感染后免疫反应的失调以及发病机制的研究等问题依然需要进一步的研究去阐明。
图片来源:Cell
参考文献:
[1] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2667325821000327
[2] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2213260020304045
[3]https://www.nature.com/articles/s41586-020-2349-y?fbclid=IwAR0u5UQh5zAX-qmwln3gFpVRsHHnpLbxj8ZbYel25p38kprTW7ENJ6BGfTU
[4] https://immunology.sciencemag.org/content/5/49/eabd6160
[5] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S009286742030742X
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