抗凝是房颤管理的重要策略，当前指南推荐首选非维生素K拮抗剂类口服抗凝药（NOAC）。近年来，NOAC的应用日渐广泛，因此临床中也会遇到各种各样的情况，例如特殊人群用药、围术期管理以及出血的防治等。如何应对这些问题呢？
4月25日，欧洲心律学会（EHRA）发布了《2021 EHRA房颤患者使用非维生素K拮抗剂类口服抗凝药的实用指南》，对NOAC适应证、随访管理、合并肝肾功能不全/冠心病/恶性肿瘤/卒中、并发出血、需要紧急或择期手术、老年人/肥胖或低体重人群剂量调整等各个方面做了详细描述及推荐。
NOAC的适应证和禁忌证
NOAC被批准用于非瓣膜性房颤的卒中预防，根据CHA₂DS₂-VASc评分决定是否用药。“非瓣膜性房颤”是指在没有机械心脏瓣膜或中、重度二尖瓣狭窄（通常为风湿性）的情况下发生的房颤。
对于机械心脏瓣膜的房颤患者，特别是机械性二尖瓣置换，不建议使用NOAC，除非有新的证据表明在预防卒中方面NOAC不劣于VKA。
对于中、重度二尖瓣狭窄患者，相关的3期临床试验将其排除在外，因此并没有充分的证据支持或不支持NOAC用于该人群。目前，这些患者使用华法林抗凝仍然是标准治疗。但如果真的无法处方华法林（如无法监测INR，或INR一直不稳定），NOAC可能也是一个选择，需在仔细评估、医患沟通并签署知情同意后，超说明书使用NOAC。
退行性心脏瓣膜病患者使用NOAC的疗效和安全性与华法林相当（除外ROCKET-AF试验）。因此，NOAC可用于大多数类型的瓣膜性心脏病合并房颤患者。现在，NOAC已成为生物瓣膜或瓣膜修复后房颤患者的一个有效治疗方案，尤其是术后8~12周。
对于经导管主动脉瓣植入（TAVI）后有抗凝指征（如房颤）的患者，小样本随机对照试验和观察性研究支持使用NOAC，目前ATLANTIS、ENVISAGE-TAVI等大型临床试验正在探讨不同的抗栓策略在TAVI患者中的有效性和安全性。重要的是记住，房颤患者TAVI术后可考虑使用口服抗凝药（包括NOAC）单药治疗，但是在没有明确的口服抗凝指征的患者中，目前尚不建议使用口服抗凝药。
在梗阻性和非梗阻性肥厚型心肌病（HCM）患者中，房颤与较高的血栓栓塞发生率相关。尽管没有专门的RCT，但越来越多的观察性研究表明，NOAC在这类房颤患者中可能是安全和有效的。HCM患者的房颤与HFpEF相关的房颤有很多相似之处，而在后者中NOAC不劣于维生素K拮抗剂（VKA）。此外，NOAC在其他高风险亚组（如CHA₂DS₂-VASc评分高的患者）也显示出比VKA更好的疗效。因此，HCM是NOAC的适应证。
妊娠期间禁用NOAC，所以在开始NOAC治疗前，须对育龄妇女采取可靠的避孕措施。儿童患者被排除在口服抗凝药预防卒中的关键性RCT之外，而这一人群中需要口服抗凝药治疗的房颤也很少见。儿童不建议使用NOAC，但体重>50 kg发育完全的青少年可以考虑使用。研究表明，在急性静脉血栓栓塞儿童中，与标准抗凝药相比，按体重调整的利伐沙班治疗3个月以上是安全、有效的。按剂量调整的达比加群治疗在儿童（3个月-18 岁）静脉血栓栓塞二级预防中也显示出良好的安全性。
非瓣膜性房颤合并抗磷脂综合征患者应使用华法林抗凝，而不是NOAC。
NOAC用药剂量
四种NOAC各有不同的适应证和剂量选择。
（1）房颤预防卒中（SPAF）
阿哌沙班
☛标准剂量：5 mg BID；
☛剂量调整：符合以下条件中的2条，剂量减为2.5 mg BID：①体重≤60 kg；②年龄≥80岁；③血肌酐≥133µmol/L（1.5 mg/dL）。CrCl 15–29 mL/min，剂量减为2.5 mg BID。
达比加群
☛标准剂量：150 mg BID或110 mg BID；
☛剂量调整：3期试验中没有预先设定的减量标准。
利伐沙班
☛标准剂量：20 mg QD；
☛剂量调整：若CrCl ≤15–49 mL/min，剂量减为15 mg QD。
艾多沙班
☛标准剂量：60 mg QD；
☛剂量调整：若体重≤60µkg、CrCl 15-49 µmL/min或同时使用强效P-Gp抑制剂治疗，剂量减为30 mg QD。
（2）ACS/PCI后房颤患者
阿哌沙班
☛标准剂量：5 mg BID；
☛剂量调整：同SPAF。
达比加群
☛标准剂量：150 mg BID或110 mg BID；
☛剂量调整：110mg同SPAF。
利伐沙班
☛标准剂量：15 mg QD；
☛剂量调整：若CrCl 30–49 mL/min，剂量减为10 mg QD。
艾多沙班
☛标准剂量：60 mg QD；
☛剂量调整：同SPAF。
另外，无房颤的ACS后患者动脉粥样硬化血栓形成事件的二级预防，可予利伐沙班2.5 mg BID，同时给予阿司匹林±P2Y12抑制剂；无房颤的慢性冠脉综合征和/或症状性外周动脉疾病患者的动脉粥样硬化血栓形成事件的二级预防，可予利伐沙班2.5 mg BID，同时给予阿司匹林。
（3）用药剂量错误的处理
漏服：每日给药2次的药物，漏服后6小时内补服全剂量；每日给药1次的药物，漏服后12小时内补服全剂量。超过上述时间，应跳过本次剂量，按照原来的时间服用下一个剂量。
双倍剂量：每日给药2次的药物，跳过下一次用药（12小时后），24小时后按原计划服药；每日给药1次的药物，无需跳过下一次用药，按照原方案继续服药。
忘了是否服药：每日给药2次的药物，建议等到下一次服药的时间；每日给药1次的药物，若血栓风险高（CHA₂DS₂-VASc≥3），可考虑6–8 h后服用一次，然后按原计划的剂量方案进行服用，若血栓风险低（CHA₂DS₂-VASc≤2），建议等到下一次服药的时间。
NOAC治疗的启动和随访
对于有口服抗凝适应证的患者，在所有符合NOAC用药指征的情况下，NOAC优于维生素K拮抗剂。
（1）用药前评估
启动NOAC治疗时，应了解患者的肝肾功能。评估肾功能应使用Cockcroft-Gault公式，MDRD和CKD-EPI等其他公式可能会高估肾功能，尤其是老年和低体重患者。应获取患者的血液学特征，以备将来随访时参考。
使用HAS-BLED评分评估出血风险。然而，出血风险增加本身并不是不抗凝或者减少NOAC剂量的原因。出血风险高（如，HAS-BLED≥3）的患者应确定并解决可改变的出血危险因素，更早、更频繁地进行临床随访。同样，虚弱、认知能力下降和跌倒风险增加一般也不应成为不抗凝的原因。
（2）NOAC药物和剂量选择
四种药物有不同的适应证和减量标准，应根据具体情况进行选择。在选择药物时，也要关注患者情况、合并症、联合用药以及不利的药物相互作用。老年、体弱、低体重和超重以及肾功能异常患者均应根据情况，确定合适的药物及剂量。
质子泵抑制剂（PPI）可降低胃肠道出血和伴随的住院风险，尤其是有胃肠道出血或溃疡病史的患者，以及需要同时接受双抗治疗的患者。
（3）随访
建议启动结构化随访，内容一般包括：
✓随访时应评估患者的用药依从性，检查用药情况；
✓询问有无出血并寻找病因，包括轻微出血，例如牙龈出血、鼻出血和小瘀斑等，评估出血对生活质量的影响；
✓评估血栓栓塞情况，包括TIA、卒中、外周动脉栓塞、深静脉血栓形成、肺栓塞；
✓评估认知功能；
✓检查有无其他副作用；
✓检查联合用药情况；
✓血红蛋白、肝肾功能检测：根据年龄、体质、肾功能（CrCl）以及并发症（如，感染）等情况确定监测频率；
✓重新评估卒中风险；
✓评估出血风险，减少可改变的危险因素，例如未控制的高血压（收缩压＞160 mmHg）、使用非甾体抗炎药等增加出血风险的药物、INR不稳定、过量饮酒和跌倒等；
✓评估最佳NOAC和正确剂量。
抗凝方案的转换
（1）VKA→NOAC
停用VKA，NOAC启动时间如下：
✓INR≤2，立即启动NOAC；
✓INR 2-2.5，立即或第二天启动NOAC；
✓INR 2.5-3，1-3天内复查INR；
✓INR≥3，推迟NOAC。
（2）NOAC→VKA
✓继续NOAC（艾多沙班使用半量）；
✓启用VKA，苯丙香豆素通常使用负荷剂量；
✓若INR＜2，继续使用NOAC（艾多沙班使用半量）；
✓若INR＜2，1-3天后复查INR（服用NOAC前）；
✓若INR＞2，停用NOAC后1天复查INR。
（3）低分子肝素（UFH）→NOAC
✓停用UFH；
✓停药2-4小时后启动NOAC。
（4）NOAC→UFH
✓最后一次服用NOAC后12-24小时，启动UFH（每日2次NOAC→12小时，每日1次NOAC→24h）；
✓若有指征，如ACS，可提前启动UFH。
COVID-19大流行期间使用NOAC的特殊注意事项
在COVID-19大流行期间，NOAC与华法林相比优势更为明显，因为患者无需经常到医院检测INR。但是接受NOAC治疗的患者必须有一个精细的随访方案，大部分定期的常规随访可以远程进行。
对于COVID-19且正在使用NOAC的患者，继续抗凝治疗可以减少COVID-19并发症。然而，需要仔细观察临床恶化（特别是肾功能）以及合并用药，并相应地调整抗凝方案。
使用NOAC的患者接受COVID-19疫苗注射应注意：①注射疫苗前的早上停服一次NOAC；②使用细针头注射疫苗，注射后按压针孔2-5分钟；③每日服用1次的NOAC：注射疫苗后3小时服用早晨的NOAC剂量；④每日服用2次的NOAC：无需补服早上的NOAC，下一次用药按原方案进行。
文献索引：Jan Steffel, Ronan Collins, Matthias Antz, et al. 2021 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the Use of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation. EP Europace, 25 April 2021.
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