既往指南推荐的心力衰竭标准治疗药物包括β受体阻滞剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂（ACEI/ARB）、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）、和利尿剂等，其中前三类被称为“金三角”。近年来，随着血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）沙库巴曲缬沙坦、钠葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT2抑制剂）、可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂维利西呱等新型药物的涌现，心衰治疗方案发生了重大改变。
近日，加拿大更新了射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）治疗指南，在药物治疗方面有重要更新，指南提供了全面的建议和实用技巧，可能对临床实践产生深远影响。指南提出了新的标准治疗方案，即将ARNI、β受体阻滞剂、MRA和SGLT2抑制剂四类主要治疗药物作为大多数HFrEF患者的标准治疗。其他关键疗法包括窦房结抑制剂、sGC刺激剂、肼屈嗪/硝酸盐、地高辛，可以使重要的亚组获益。
标准治疗
基于最新证据，建议在没有禁忌证的情况下，将以下四类药物联合应用作为大多数HFrEF患者的标准治疗方案以降低心血管死亡和心衰住院风险：（1）ARNI（或ACEI/ARB）：ARNI作为一线药物，或者从ACEI/ARB替换为ARNI；（2）β受体阻滞剂；（3）MRA；（4）SGLT2抑制剂。建议优先使用目标剂量，如果无法达到这一剂量，建议给予最大耐受剂量。
  实用技巧：  
1. 根据血液动力学、肾功能、药物可及性、患者依从性、预期副作用及患者偏好来起始和滴定药物。
2. 诊断后应尽可能地快速滴定药物，诊断后3-6个月将所有标准治疗药物滴定至目标剂量或最大耐受剂量。
3. ARNI在HFrEF治疗中优于ACEI或ARB，因此将其作为一线药物优先使用。
4. 如果出现持续性症状性低血压，需与其他可能降低血压的药物分开使用。
表1 HFrEF治疗药物的初始和最佳剂量目标
ARNI
对于接受适当剂量ACEI或ARB治疗，仍有症状的HFrEF患者，建议使用ARNI代替ACEI/ARB。对于急性失代偿性HFrEF患者，建议在病情稳定后及出院前从ACEI/ARB转换为ARNI。建议新诊断为HFrEF的住院患者将ARNI作为一线药物。
  实用技巧：  
1. 对于适合改用ARNI的患者，入院时可停用ACEI，入院后36小时启用ARNI。
2. 对于入院时接受ARB治疗的患者，无需36小时的洗脱期。
3. 对于非卧床的心衰住院患者，如果未接受ACEI或ARB治疗，在血压、肾功能和血钾水平允许的情况下，应将ARNI作为一线药物。
4. ARNI可能会减少利尿剂需求，开始ARNI治疗时应仔细评估利尿剂剂量。
5. ARNI的药物耐受性、副作用和实验室监测与ACEI或ARB相似，出院后有必要监测肾功能和电解质。
ACEI和ARB
对于急性心肌梗死伴心衰或心肌梗死后LVEF＜40%的患者，建议尽快使用ACEI，若不耐受则使用ARB代替。
  实用技巧：  
1. 对于不能耐受ACEI的患者，ARB是一种合理的选择，例如出现无法忍受的咳嗽或者血管神经性水肿。但是，发生血管神经性水肿的患者，服用ARB时仍需谨慎。ACEI和ARB在低血压、高钾血症和肾功能不全方面无显著差异。
2. ACEI和ARB治疗时，在不出现少尿的情况下，血清肌酐增加或eGFR降低达30%并不意外。如果幅度稳定在30%，无需立即减少用药剂量，但可能需要更长时间的监测。
3. 启用ACEI和ARB时，患者血压可能下降，尤其是使用大剂量或者与利尿剂联合使用时。需测量仰卧位和站立位血压，评估是否存在低血压。如果存在低血压，需要缓慢滴定剂量。
4. 长效ACEI，如培哚普利或雷米普利，在慢性心衰患者（特别是老年人）中较少引起低血压。
β受体阻滞剂
建议在心衰诊断后（包括住院期间）尽快开始使用β受体阻滞剂，前提是患者的血液动力学稳定。临床医生不应等到出院后才开始对稳定的患者给予β受体阻滞剂治疗。NYHA IV级的症状性心衰患者，待病情稳定后给予β受体阻滞剂治疗。既往有心肌梗死且LVEF＜40％的患者，均建议开始使用β受体阻滞剂。
  实用技巧：  
1. β受体阻滞剂启动后6-12个月，心功能的客观改善可能并不明显。LVEF未恢复也不能停用此类药物。
2. β受体阻滞剂应从低剂量开始，缓慢增加剂量，例如每2-4周剂量加倍。启动β受体阻滞剂或者增加剂量时，可能出现短暂的液体潴留，并且可能需要评估利尿剂的剂量。
3. 伴有反应性气道疾病，考虑使用β1选择性更好的药物，例如比索洛尔。
4. 如果存在房室阻滞，需考虑减少其他阻滞房室结的药物，例如地高辛或胺碘酮。
MRA
建议急性心肌梗死、LVEF≤40％且有心衰症状或糖尿病的患者，给予MRA治疗，以降低死亡、心血管死亡以及心血管事件住院风险。
  实用技巧：  
1. 推荐用于HFrEF患者的MRA包括螺内酯和依普利酮。
2. 当eGFR＜30 mL/min/1.73 m²时，通常应避免使用MRA。
3. MRA可引起血钾水平升高，特别是在急性脱水性疾病中，这种情况下患者肾功能可能恶化。开始使用MRA或者调整剂量1周内，应重复监测血清肌酐和血钾。
4. 当血钾水平中度（5.6-5.9 mmol/L）或严重（＞5.9 mmol/L）升高时，可能需要暂时减少或中断MRA治疗，在血钾水平恢复到≤5.0 mmol/L并校正其他可调节因素后，MRA应恢复至最大耐受剂量。
5. MRA用于心衰患者，对血压影响很小。
SGLT2抑制剂
建议伴或不伴2型糖尿病的HFrEF患者使用SGLT2抑制剂，例如达格列净或恩格列净，以改善症状和生活质量，降低心衰住院和/或心血管死亡风险。
建议2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者使用SGLT2抑制剂，例如恩格列净、卡格列净或达格列净，以降低心衰住院和死亡风险。
建议50岁以上、伴其他ASCVD危险因素的2型糖尿病患者，使用SGLT2抑制剂，例如达格列净，以降低心衰住院风险。
建议伴或不伴2型糖尿病的蛋白尿性肾脏疾病患者，使用SGLT2抑制剂，例如卡格列净或达格列净，以降低心衰住院和肾脏病进展风险。
  实用技巧：  
1. 对于符合用药指征的患者，早期开始SGLT2抑制剂治疗是合理的，可降低残留风险。
2. EMPEROR-Reduced试验排除了eGFR＜20 mL/min/1.73 m²的患者，DAPA-HF试验排除了eGFR＜30 mL/min/1.73 m²的患者。支持eGFR＜30 mL/min/1.73 m²的HFrEF患者使用SGLT2抑制剂数据非常有限。
3. SGLT2抑制剂目前禁用于1型糖尿病患者。
4. 此类药物最常见的不良反应是生殖器霉菌感染（GMI），女性、既往有GMI和未割包皮的男性风险最高。通常，GMI可使用抗真菌药物治疗，不需要停用SGLT2抑制剂。
5. 使用SGLT2抑制剂可能导致eGFR暂时降低高达15％，通常在1-3个月内消失。SGLT2抑制剂也与急性肾损伤有关，对于有风险的人群应加强监测。
6. 在未同时接受胰岛素和/或促泌剂治疗的情况下，SGLT2抑制剂很少引起低血糖。可能需要调整背景疗法以预防低血糖。
7. SGLT2抑制剂与糖尿病性酮症酸中毒有关，发生率0.1％。患者血糖水平可能正常或轻度升高（＜14 mmol/L）。极少数情况下，SGLT2抑制剂可能与正常阴离子间隙酸中毒有关，最好通过测定血清酮来评估。与糖尿病性酮症酸中毒相关的非特异性症状包括：呼吸急促，恶心，呕吐，腹痛，精神错乱，厌食，口渴和嗜睡。
8. 当SGLT2抑制剂、ARNI和袢利尿剂联合使用时，需要特别注意患者的容积状态，因为它们都有利尿的作用。
窦房结抑制剂
对于接受指南推荐的药物治疗后，静息心率≥70 bpm、窦性心律、有症状的HFrEF患者，建议使用伊伐布雷定，以预防心血管死亡和心衰住院。
  实用技巧：  
1. 伊伐布雷定对血压、心肌收缩力或肾功能没有直接影响。因此，不能启动或滴定β受体阻滞剂的患者对伊伐布雷定的耐受性良好。
2. 对于稳定或失代偿的慢性HFrEF患者，窦性心律且静息心率＞70 bpm时，若不能耐受β受体阻滞剂，可考虑使用伊伐布雷定。
3. 使用β受体阻滞剂治疗后，窦性心律静息心率的降幅通常为10-15 bpm，低剂量和高剂量之间变化不大（＜5 bpm）。这种考虑可能有助于决定使用其他药物来控制静息心率。
4. 伊伐布雷定在老年人中耐受良好，可以2.5 mg bid的剂量开始使用。
sGC刺激剂
对于过去6个月内有恶化症状或心衰住院的HFrEF患者，建议在最佳心衰治疗基础上加用维利西呱，以降低心衰住院风险。
地高辛
对于HFrEF合并房颤患者，若心室率控制不佳，和/或尽管β受体阻滞剂耐受性最佳但仍有持续症状，或不能耐受β受体阻滞剂，建议考虑使用地高辛，包括慢性心衰、新发心衰或心衰住院等情况。
对于窦性心律的HFrEF患者，尽管使用了合适剂量的指南指导的药物治疗，仍有中、重度症状，建议考虑使用地高辛。
  实用技巧：  
1. 地高辛的血清浓度＜1.2 ng/mL与较少的治疗相关并发症有关。除了评估地高辛中毒外，不需要常规检测地高辛水平。
2. 地高辛可引起房性和室性心律失常，特别是在合并低钾血症和/或肾功能恶化的情况下。这种情况下，应进行相应的监测。
3. 肾功能减退或波动者、年龄较大的患者、低体重患者以及女性，地高辛中毒风险增加，可能需要更频繁的监测，包括地高辛水平。
肼屈嗪/硝酸异山梨酯
对于因高钾血症、肾功能不全或其他禁忌证不能耐受ACEI、ARB或ARNI治疗的HFrEF患者，建议考虑使用肼屈嗪/硝酸异山梨酯治疗，包括慢性心衰、新发心衰和心衰住院三类患者。
肼屈嗪/硝酸异山梨酯的高质量临床证据有限，相关不良反应很常见，影响其在临床中的使用。
文献索引：Michael McDonald, Sean Virani, Michael Chan, et al. CCS/CHFS Heart Failure Guidelines Update: Defining a New Pharmacologic Standard of Care for Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. Can J Cardiol.2021 Apr;37(4):531-546.
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