抗血小板治疗是急性冠脉综合征（ACS）管理的基础，阿司匹林联合一种P2Y12抑制剂双抗治疗12个月，然后使用阿司匹林单药长期治疗是标准方案。ACS后大出血预后较差，所以抗血小板药物选择至关重要，当前的指南推荐P2Y12抑制剂首选替格瑞洛，除非存在高出血风险。而近期发表的一项对真实世界ACS人群的研究结果显示，与氯吡格雷相比，替格瑞洛并未降低心肌梗死或死亡风险，并可能增加出血。
研究背景
既往指南建议，与阿司匹林联合使用的首选P2Y12抑制剂是氯吡格雷，但是，其口服生物利用度较差且血小板抑制的个体间差异较大，新型抗血小板药物应运而生。替格瑞洛是一种新型的非噻吩并吡啶类P2Y12抑制剂，PLATO试验显示，替格瑞洛减少缺血事件的疗效明显优于氯吡格雷且不增加大出血。与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗12个月显著降低心血管死亡、心肌梗死、卒中复合终点事件风险达16%，心血管死亡、心肌梗死相对风险分别下降21%和16%。基于PLATO试验结果，替格瑞洛成为当前指南推荐的首选P2Y12抑制剂。
PLATO试验纳入的人群相对年轻（只有15％的患者年龄超过75岁），女性（<30％）和慢性肾脏病（<5％）患者比例较低。而临床真实的ACS人群中，老年人、女性和肾功能不全患者更为常见。那么，在真实的ACS人群中，替格瑞洛和氯吡格雷相比临床净获益是否明显呢？
研究设计
研究者开展了一项回顾性队列研究，在英国5家医院连续纳入使用氯吡格雷(2011-2013年，n=2491)或替格瑞洛(2012-2015年，n=2625)治疗的ACS患者。
比较两组1年时大出血、心肌梗死、卒中和全因死亡率的差异。出血事件按照出血学术研究联合会(BARC)3-5和PLATO标准分类，心肌梗死按照第三版全球通用定义分类。采用多变量回归分析来调整病例组合的结果。
研究结果
5116例参与者平均年龄为68岁，其中34%为女性。39%的患者接受了经皮冠状动脉介入治疗（PCI），13%的患者接受了冠状动脉搭桥手术（CABG）。出血的临床数据100%完整，心肌梗死的临床结局数据99.7%完整。
在整个队列中，与氯吡格雷相比，替格瑞洛的未经调整或调整的大出血发生率无显著差异，但在调整合并症和人口统计学因素后，替格瑞洛组的PLATO大出血有增加的趋势：
BARC 3–5型出血：3.7% vs 3.7%，aHR 1.23，95% CI 0.90-1.68，P=0.2；
PLATO大出血：4.5% vs 4.2%，aHR 1.30，95% CI 0.98-1.74，P=0.07。
而在非冠脉搭桥队列（n=4464），两组存在显著性差异，替格瑞洛组出血风险更高：
BARC 3–5型出血：aHR 1.58，95% CI 1.09–2.31，P=0.017；
PLATO大出血：HR 1.67，95% CI 1.18–2.37，P=0.004。
与氯吡格雷相比，替格瑞洛未降低不良临床结局的发生率，包括心肌梗死、卒中和全因死亡。两组未经调整或调整的心肌梗死发生率无显著差异（未调整HR 1.00; 95％CI，0.73–1.37; P> 0.99；调整后aHR 1.20; 95% CI，0.87–1.64; P=0.27）。氯吡格雷组未经调整的死亡率较高（16.3% vs 9.5%）；经Cox比例风险或倾向匹配调整后，死亡率无显著差异（HR，0.90; 95% CI，0.76–1.10; P=0.21），卒中发生率也无显著差异（HR，0.82; 95% CI，0.52–1.32; P=0.42）。
研究结论
这项观察性研究显示，替格瑞洛在PLATO试验中表现出的明显益处，在临床实践中更广泛的人群中并未观察到。这项研究强调了临床实践和临床试验人群的差异。而随着药物洗脱支架的改进，强效P2Y12抑制剂的抗血小板获益可能被削弱。
利物浦心脏和胸外科医院的Aleem Khand博士指出，尽管上述观察性研究并不能得出明确结论，但通过多种方法进行的统计分析并不支持替格瑞洛进一步降低心梗风险。在ACS患者中，P2Y12抑制剂的选择应该更加个性化。
参考文献：Mullen L, Meah MN, Elamin A, et al. Risk of major bleeding with potent antiplatelet agents after an acute coronary event: a comparison of ticagrelor and clopidogrel in 5116 consecutive patients in clinical practice. J Am Heart Assoc. 2021; 10: e019467.
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