秋水仙碱是从秋水仙植物中提取的一种生物碱衍生物，传统上用于治疗风湿性疾病，如痛风及家族性地中海热1,2。然而，越来越多的证据表明，秋水仙碱的作用机制是多方面的，有望用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和房颤，最近发现其在新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的治疗中也有积极作用。
本文回顾了秋水仙碱用于风湿病、心血管疾病和感染性疾病的证据，并探讨了使用秋水仙碱的其他考虑因素。
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A. 秋水仙碱传统上一直用于治疗痛风发作和家族性地中海热。
B. 秋水仙碱不可逆结合微管蛋白，从而阻止微管聚合并防止白细胞迁移。它可抑制NLRP3炎性小体，该炎性小体与多种疾病有关。
C. 近期证据表明，秋水仙碱在减少ASCVD事件方面有潜在益处，并且可能对房颤的治疗有益。
治疗痛风
急性痛风的临床特征是由高尿酸血症引起单钠尿酸盐（MSU）晶体沉积所致的炎症反应1。这些晶体与滑膜衬里细胞内的巨噬细胞相互作用，从而激活NOD样受体蛋白（NLRP3）炎性小体，这是一种复杂的胞质多蛋白。活化的NLRP3募集半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白水解酶-1（caspase-1），后者促进前白细胞介素-1β裂解为白细胞介素-1β（IL-1β），促使促炎趋化因子的分泌和中性粒细胞流入滑膜和关节液，导致痛风3,4。
秋水仙碱已被广泛用于治疗急性痛风和其他结晶性关节病，通过多种机制发挥其抗炎特性。秋水仙碱不可逆地结合微管蛋白，从而阻断微管聚合1；同时通过趋化作用阻止炎症细胞的迁移。另外，秋水仙碱通过抑制有丝分裂，减少血管平滑肌细胞和成纤维细胞的生长。
血小板聚集受到损害，因为细胞骨架重组是形状改变和激活所必需的。秋水仙碱通过抑制细胞内信号传导，抑制NLRP3炎性小体组装，从而抑制IL-1β和其他白介素释放。微管在细胞因子和趋化因子的分泌、细胞分裂、细胞骨架重组和细胞内信号传导等过程中发挥重要作用，所有关键的细胞过程都参与触发对先天免疫至关重要的炎症级联反应4。独立于微管蛋白结合，秋水仙碱进一步减弱血小板-白细胞相互作用，降低T淋巴细胞的激活和粘附，并降低炎症血管内皮选择素的表达5。
治疗ASCVD
动脉粥样硬化在一定程度上也是一种炎症性疾病，其发生始于胆固醇晶体在血管内皮内沉积，并通过炎症信号发展形成动脉粥样硬化斑块6,7。在动脉粥样硬化中观察到的炎症级联反应与在急性痛风发作中观察到的相似。如尿酸晶体一样，胆固醇晶体刺激促炎巨噬细胞在斑块内组装NLRP3炎性小体，从而增加急性斑块破裂的风险5,7。因此，秋水仙碱可能对防止斑块进展提供保护作用。
三项随机对照试验表明，秋水仙碱的抗炎特性可能最终被美国食品药品监督管理局（FDA）批准为冠心病患者二级预防策略的一部分。
低剂量秋水仙碱用于心血管疾病二级预防（LoDoCo）试验是首个评估秋水仙碱治疗冠状动脉疾病（CAD）的前瞻性随机临床试验8。这项试验将532名接受他汀和抗血小板治疗的稳定型冠心病患者随机分为秋水仙碱组和安慰剂组。秋水仙碱治疗的患者在主要复合终点（包括心血管死亡、非心源性栓塞性卒中、急性冠状动脉综合征和院外心脏骤停）的相对风险降低了67%（p<0.05）。
随后，一项规模更大的试验（LoDoCo-2）将5522名稳定型冠状动脉疾病患者随机分为两组，分别接受秋水仙碱和安慰剂治疗9。与安慰剂相比，秋水仙碱治疗的患者在主要预后指标（心血管死亡率、心肌缺血、缺血性血管重建和卒中）的风险降低了31%（p<0.05）。
另外一项秋水仙碱心血管结局试验（COLCOT）是首个评估秋水仙碱对心血管二级预防作用的大型研究10。试验将4745名近期患有心肌梗死的患者随机分为接受低剂量秋水仙碱（0.5mg/d）或安慰剂治疗。秋水仙碱治疗的患者在主要复合终点（心血管死亡、心脏骤停、心肌梗死、卒中或紧急冠状动脉血管重建）的风险显著降低23%。事后分析显示，仅在心肌梗死后前3天内开始使用秋水仙碱的患者才有所获益，这突出了早期开始治疗的重要性。
虽然秋水仙碱的使用与感染、肺炎或胃肠耐受不佳的住院率增加无关，但非心血管死亡的发生率略有增加（无显著差异），这并不能用癌症或感染导致的死亡人数增加来解释。目前尚不清楚这一发现是否为偶然，值得进一步研究。
治疗房颤
NLRP3炎性小体在房颤的发病机制中也发挥着重要作用。小鼠模型显示，抑制或消融NLRP3可防止房颤的进展11。其他研究表明，NLRP3激活下游的炎症标志物，如hsCRP、IL-6、IL-1β升高，与消融后房颤复发相关12。
几项随机对照试验评估了秋水仙碱在预防心胸外科手术后房颤以及肺静脉电隔离和房颤消融治疗后房颤复发中的作用。
Imazio等进行了一项多中心试验，即秋水仙碱预防心包切开术后综合征试验（COPPS）13。结果显示，心包切开术后使用秋水仙碱1个月可使术后房颤减少45%。Deftereos等进行的一项随机对照试验结果显示，秋水仙碱给药3个月与肺静脉隔离后房颤复发减少相关（秋水仙碱 vs 安慰剂：16% vs 33.5%，P=0.01）14。
目前，ACC/AHA/HRS房颤AF管理指南建议，考虑在心脏手术后选择性使用秋水仙碱个体化治疗以减少房颤发生（IIb类建议）。
治疗COVID-19
目前，传染病领域也正在进行秋水仙碱的治疗作用的研究，以对抗使COVID-19患者出现临床并发症的细胞因子风暴。与严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）密切相关的SARS-COV-1可激活NLRP3炎性小体，触发与细胞因子风暴综合征相关的炎症级联反应15。因此，NLRP3炎性小体的靶向治疗可能降低COVID-19患者的死亡率。
COLCORONA（秋水仙碱-冠状病毒SARS-CoV-2）试验是首个由研究人员发起的随机、双盲、安慰剂对照试验，共有4488名患者参与，比较了秋水仙碱和安慰剂在非住院患者中的作用16。主要终点是随机分组后30天内因COVID-19死亡或住院的复合事件。结果显示，在4159例经PCR确诊的COVID-19患者中，秋水仙碱治疗的患者主要终点发生率为4.6％，而安慰剂组为6％。值得注意的是，与安慰剂组（6.3%）相比，秋水仙碱组（4.9%）的严重不良事件更少。
秋水仙碱自6世纪以来就一直在使用，要探索其全部治疗潜力仍有许多需要学习的地方。除了关节病、心脏病和感染性疾病外，任何由炎症信号增强（尤其是由NLRP3炎性小体引起）介导的疾病，都值得考虑用秋水仙碱治疗。鉴于其副作用可耐受、安全性良好、成本较低等优势，秋水仙碱可能最终成为抗炎药物中的主力。
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