我们对生物常常存在两种误解。一种是人们在不厌其烦地重复那句「物竞天择」时，常常忘记了「适者生存」，而「适者」并不一定是「强者」。第二种就是生物没有自然演化出「车轮」「轴承」或类似的结构。其实要反驳这两点很简单，不需要向远方去看，只要求诸我们的内在，向内再向内，到细胞深处，就有着完美的答案。
－文字稿－
我们能跑能跳能思考，都需要能量的支持，而能够把食物中的碳水化合物以及脂肪转化为能量，这都多亏了我们细胞中的线粒体。然而，我们的线粒体其实来自于一种古代细菌，是外来生物寄生的结果，这可能就超出了很多人的认知。
早在1890年，德国病理学家理查德•奥特曼（Richard Altmann）在使用一种新型组织染色剂，对细胞染色进行显微观察时，就首次发现了这些细胞质中的颗粒。仅仅靠着显微观察，他就推测道：这种结构具有代谢、生长、分裂的能力，对生命活动异常重要，并且是一种与细胞共生的细菌。
最后一个结论实在是过于超前和大胆，在当时更是缺乏实验验证手段，理所当然地受到了人们的批评和嘲笑。
一直到1967年，琳•马古利斯Lynn Margulis（当时她的名字还是 琳•萨根Lynn Sagan）发表了一篇极为重要的论文：《论有丝分裂的起源》（On the Origin of Mitosing Cells），非常系统地提出：现存真核生物细胞内的线粒体、叶绿体、鞭毛的基体（甚至还有其他细胞器），都曾是各自独立的原核生物。
最迟12亿年前，因为大气中氧气的含量大幅提升，迫使一部分厌氧生物必须与其他更能适应氧气的生物合作，并共生进化出真核生物。这也就是著名的内共生假说（Endosymbiotic Theory）。
比奥特曼幸运的是，她的假设在当时已经具备了验证条件。
比如60年代DNA的发现就是一个关键点。很快人们就发现，线粒体内就有着自己独立的遗传物质，线粒体DNA（mtDNA），也就是说它们有自己独立的世系传承，这也就是我们后来说的母系遗传。
它们一般是环形，也没有封装在一个「核」内，这与我们细胞核中的线形染色体不同，而与细菌的环形染色体结构非常相似。
诸如此类的证据还有很多，比如线粒体拥有自己的核糖体，用于合成（部分）自己需要的关键蛋白质。更有趣的是，它们与细菌的核糖体（70S核糖体）非常相似，而与人类或其他真核生物细胞质中的核糖体（80S核糖体）差异较大，这导致它们也会被氯霉素类抗生素针对性的抑制。
虽然关于先有真核生物还是先有线粒体的争论还远未到结束的时候，但是线粒体（以及叶绿体等色素体）原本是独立生物的内共生假说已经被广泛认可，并且人们开始理解，生物共生、互利互惠在进化中的重要作用，也就是说大自然不只有冷酷无情的竞争，其实也有很多「友谊」与合作的内容。
从所有已知真核生物保存在线粒体中的DNA来看，它们具有一组高度保守的基因序列，明显属于同源。这就类似于操作系统的底层核心，对于系统整体来说过于关键，在版本升级的时候就没有程序员敢动这些代码。所以我们就可以通过底层代码发现它们来自于同一个最初的版本。
比如有一种单细胞的真核生物「异养鞭毛虫」（Reclinomonas Americana），它们的线粒体DNA被认为相对保存完整，于是大部分真菌、所有的动物的线粒体基因，都能在其中被找到。
所以主流观点普遍认为线粒体具有单一起源，就与真核生物一样，它们在历史上只出现过一次。
通过对基因序列以及核糖体RNA序列等各种角度的对比，这个大约在17亿年前被我们的祖先「内涵」了的物种，原线粒体（Proto-mitochondrion）应该是一种细菌（Bacteria），更具体的，就是变形菌门（Proteobacteria）下的α-变形菌（Alphaproteobacteria）。
这一种类下最有名的物种大概就是鼠型（地方性）斑疹伤寒的病原体立克次体（Rickettsia）。事实上，目前也认为线粒体在现存生物中与立克次体的亲缘关系最近。
当然人们对线粒体充满了兴趣，并不只是因为它们与我们的祖先那种同生共死的「友谊」，更多是因为线粒体对动植物特别是人类太有用了。
我们在中学就知道，线粒体通过三羧酸循环和氧化磷酸化制造ATP，为机体生化活动提供主要的能源，对有机物的利用效率极高，是糖酵解的二十倍左右，这也是双方可以共生互惠的生理基础。
说到能源，大家首先联想到是否是电力或者石油？在线粒体内发生的事情正是类似于把石油转化为电能的过程。
在线粒体内膜上，由食物分解产生的糖类、脂肪和蛋白质，经过三羧酸循环生成辅酶Ⅰ的还原型NADH，将电子传递给复合物I上一系列可以进行脱氢加氢反应的蛋白（黄素蛋白、硫铁蛋白等等），电子在这个复合体内各种蛋白间不断传递，每一步势能都在降低。其释放出来的能量被用来把质子，也就是氢离子泵出内膜。
这还不算完，复合物I把电子用完后，还会传递给辅酶 Q（coenzyme Q 或ubiquinone），并由其携带到复合物III、复合物IV中（3和4），逼着电子再走两遍。这也就是电子转移链（呼吸链）。
但是显然，人类或其他动物的细胞并没有办法直接利用电能驱动，所以关键在于「导」电过程中泵出的是质子：被泵出的质子聚集在线粒体内膜与外膜之间，形成了内膜两侧的PH值差与电势差。这就是把「电能」又转化为了势能。
此时，内膜上ATP合酶（F0F1复合物，ATPase）给他们打开一个口子，质子们就在电化学梯度的强迫下，冲入膜内，推动ATP合酶的转子部分转动，利用这股力量把头部捕捉到的ADP和磷结合，生成ATP，也就是细胞可以直接利用的能量。
你可以把ATP合酶简单理解为一种水力发电机，只不过这里驱动「发电机」的物质不是水，而是质子。
这种「质子发动机」效率极高，其转速高达每分钟8000转，每转一圈都能组装出3个ATP，相当于每秒组装400个ATP。据估算，一个人全身的线粒体内膜如果全部铺开，面积有一个足球场那么大。
但是如此令人叹为观止的「发动机」群组也有一个问题。我们前面说了其动力的关节环节是电子的传递。正常情况下电子最终会与氧结合并生成水，但是如此庞大规模的运作之下总会不时出现一些意外，一些电子可能在传递过程中提前就跑出去，简单说就是漏电了，这就可能形成活性氧（Reactive oxygen species，ROS）。也就是自由基的一种。
因为这个额外的未配对电子，氧就变得很不稳定，非常容易与各种大分子结合使之失去活性。比如，导致线粒体中那些缺乏保护、纠错功能较差的环状DNA产生错误。
这样的意外和错误随着年龄的增长不断累积，最终，一个仅仅有外形但失去功能的线粒体就出现了。而线粒体是通过自我分裂来增殖的，这也就意味着细胞内可能会有越来越多的无用线粒体，但是机体的能量代谢能力却在不断下降。其实，这就是「衰老」在细胞层面的一种重要表现。
这种对衰老的解释被称为「衰老的线粒体自由基理论」（MFRTA）。人们自然想到如何去中和这些活性氧，减缓衰老的进程。
比如我们前面提到的辅酶Q（CoQ，对哺乳动物来说就是 辅酶Q10）又称泛醌，其「工作」是接受电子和质子被还原成半醌，半醌还可以接受电子和质子被还原成二氢泛醌。所以很自然人们将其看作一种天然的抗氧化剂，经常作为一种膳食补充剂而出现。
但是辅酶Q本身是一种脂溶性的化合物，实际上很难被肠道所吸收，也很难跨膜运转进入细胞和线粒体。于是人们开发了亲水性的人造类似物，比如艾地苯（idebenone 羟癸基泛醌）：简单说这种化合物就是把辅酶Q10那根长长的亲脂性「尾巴」给去掉了，于是它就更容易被肠道吸收，并实现跨膜运转。
比较有趣的是这种高仿辅酶Q的化合物，是作为一种治疗阿尔茨海默病的药物开发的。其构想原理是：用艾地苯分子补充、加强辅酶Q10的功能，使已经老化的线粒体可以继续「发电」，进而改善神经细胞功能。可惜神经系统退行性疾病的成因和发病机理都过于复杂，不论是外源性地导入辅酶Q10，还是人工合成的艾地苯，都不能解决细胞老化病变的进程。
这些挫折都无法阻止人类对延长寿命、提高生命质量，乃至永生的热情，与线粒体相关的各种生化研究因而获得了大量资本的注入，比如针对辅酶I/NAD补充的NAM烟酰胺（Nicotinamide）、NR烟酰胺核糖（Nicotinamide riboside）等等。大家可以在我们之前的节目《返老还童药鉴定指南》中看到相关论述。这种由人类的本能渴望与实用性所驱动，并由资本注入「研究经费」所体现的科研方向，最终会通向哪里？欢迎大家在评论区留言一起参与讨论。
参考文献：
1.Alberts, B., et al. "Molecular Biology of the Cell, 6th edn, 2015." Search PubMed: 1-1342.
2.Bullerwell, Charles E., and Michael W. Gray. "Evolution of the mitochondrial genome: protist connections to animals, fungi and plants." Current opinion in microbiology 7.5 (2004): 528-534.
3.Delsuc, Frédéric, Henner Brinkmann, and Hervé Philippe. "Phylogenomics and the reconstruction of the tree of life." Nature Reviews Genetics 6.5 (2005): 361-375.
4.Ernster, Lars, and Gottfried Schatz. "Mitochondria: a historical review." The Journal of cell biology 91.3 (1981): 227s-255s.
5.Lang, B. Franz, et al. "An ancestral mitochondrial DNA resembling a eubacterial genome in miniature." Nature 387.6632 (1997): 493-497.
6.Sagan, Lynn. "On the origin of mitosing cells." Journal of theoretical biology 14.3 (1967): 225-IN6.
7.Wilson, Edmund Beecher. The cell in development and inheritance. Macmillan, 1900.
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