mRNA技术之所以一鸣惊人，完全是众多科学家几十年共同努力和失败的厚积薄发。这篇文章为我们揭开了mRNA技术的发展历程。

合成mRNA，这是辉瑞—BioNTech与莫德纳（Moderna）的新冠疫苗背后的技术。这项技术看起来似乎是一次意外突破，或者是个新发现。仅仅一年之前，全世界几乎还没有人知道什么是mRNA疫苗，但这也是说得过去的，因为全世界还没有一个国家批准过这种疫苗。但几个月后，正是这项技术推动了科学有史以来最快的两次疫苗试验。
就像许多的突破一样，这种表面上的一夜成名其实是数十年之功。从1970年代开始（当时匈牙利的科学家率先开展了早期的mRNA研究），到2020年12月14日美国批准了第一种mRNA疫苗，时间已经过去了40多年。在这个想法终于变得可行的漫长道路上，好几个人的职业生涯机会被摧毁，好几家公司将近破产。
mRNA的梦想之所以得以维系，部分原因在于它的核心原理极其简单，甚至到了美丽的地步：全世界功效最强大的制药厂也许就驻留在我们所有人的体内。
人几乎所有的身体功能都要依赖蛋白质。mRNA（信使核糖核酸，messenger RiboNucleic Acid）的作用是告诉我们的细胞该制造什么样的蛋白质。借助于人工编辑的mRNA，理论上我们就可以命令我们的细胞机器制造天底之下几乎任何的蛋白质。你可以大规模制造体内天然存在的分子，用来修复器官或改善血液流动。或者，你可以要求我们的细胞伪造不在清单上的蛋白质，而我们的免疫系统会学会把它识别为成入侵者，并予以销毁。
对于导致COVID-19的新冠病毒，mRNA疫苗会给我们的细胞发送详细的指令，让它们生成独特的“纤突蛋白”。发现外来入侵者之后，我们的免疫系统会定向破坏这些蛋白质，但却不会让mRNA失能。等到后面，如果我们面对完整的病毒时，我们的身体会再次识别出纤突蛋白，并像训练有素的军人一样对其发动精准攻击，从而降低受感染的风险，并阻断严重疾病。
但是，mRNA的故事可能不会终结在COVID-19这里：它的潜力远远超出了这种流行病的范畴。今年，耶鲁大学的一支团队也取得了一项类似的，基于RNA的技术专利，可以用来针对也许是全球最具破坏性的疾病——疟疾制作疫苗。由于mRNA很容易编辑，辉瑞表示，自己计划将其用于应对会不断变异，每年令全世界成千上万死亡的季节性流感。去年与辉瑞合作的公司，BioNTech，则在开发个性化疗法，按需生成与特定肿瘤相关的蛋白，用来指导人体对抗晚期癌症。在小鼠试验当中，合成mRNA疗法已显示出具有减慢和逆转多发性硬化症的作用。BioNTech 首席医疗官Özlem Türeci 表示：“现在我比以前更加确信， mRNA具备广泛的变革性。原则上来说，蛋白质能做的一切都可以用mRNA来替代。”
这个原则上可是好几十亿美元的规模。mRNA的前进广阔，涵括了从昂贵但实验性到辉煌但投机的一切。但是过去这一年提醒我们，经过长时间的孕育之后，科学的进步可能会突然产生。美国国家过敏和传染病研究所主任John Mascola说：“这肯定是mRNA崭露头角的聚会。在科学界，RNA技术也许是这一年中最重要的故事。我们之前还不知道它是否有效。但现在我们知道了。”

1.突破的漫漫长路

40多年来，合成RNA其实一直都做不出什么有用的东西。1978年，Katalin Karikó还是匈牙利塞格德生物研究中心的一名年轻的科学家，那时候她就开始把这一想法变成现实的工作。1980年代，她离开匈牙利前往美国。在宾夕法尼亚大学，她在设计人体不会排斥的mRNA方面遇到了困难。当她的研究未能吸引到政府拨款以及大学同事的支持时，她被降职了。
经过十年断断续续的努力之后， Karikó及其研究伙伴Drew Weissman终于在2000年代初取得了突破。为了让合成mRNA突破细胞的防御系统，两人意识到自己必须对分子的组成部分之一，也就是构成RNA链的核苷进行调整。记者Dianian Garde以及Jonathan Saltzman在科学网站Stat上写道：“Karikó和Weissman发现的解决方案，相当于生物学意义上的换轮胎。”
在美国，这篇论文引起了一群博士后研究人员，教授以及风险投资家的注意。她们创办了一家公司，名字就是把modified（编辑）与RNA糅合到一起：Moderna。在德国，从事免疫疗法研究的Ugur Sahin与Özlem Türeci夫妇也看到了它的巨大潜力。两人成立了好几家公司，其中一家研究的是基于mRNA的癌症治疗方法：BioNTech 。
Türeci 说：“我们刚开始的时候，业界对此有很多的质疑，因为这是一项还没有被认可产品的新技术。药物研发要受到严格监管，所以大家都不喜欢走自己没走过的道路。” 因为有慈善家、投资者以及其他公司的支持，BioNTech和Moderna得以在没有已批准产品的情况下向前推进了数年。Moderna与美国国立卫生研究院（NIH）合作，并从国防高级研究计划局（DARPA）那里获得了数千万美元的资金，用于开发针对病毒（其中包括寨卡病毒）的疫苗。2018年，辉瑞跟BioNTech签署了一项协议，共同开发流感mRNA疫苗。
辉瑞病毒疫苗研发计划负责人Philip Dormitzer 说：“这项技术一开始之所以吸引我们是因为流感，因为它速度快灵活性强。编辑mRNA可以非常快速。对于像流感这样的病毒来说，这是非常有用的，因为它每年需要两次更新的疫苗，南北半球各一次。”
当新冠病毒爆发导致武汉封城时，Moderna和BioNTech已经用了数年的时间对自己的技术进行微调。随着疫情扩散到世界各地，辉瑞和BioNTech已经做好准备，将研究方向马上从流感转向SARS-CoV-2。Dormitzer说：“这其实就是我们的研究人员把流感蛋白换成新冠病毒纤突蛋白而已。事实证明，这算不上很大的飞跃。”
经过了数十年对mRNA进行的基础研究，又经过了数年的临床研究之后，科学家们以惊人的速度发现了SARS-CoV-2的奥秘。2020年1月11日，中国的研究人员发表了该病毒的基因序列。大约48小时之内，Moderna就做出了mRNA疫苗的配方。同年2月下旬，已将一批疫苗运送到美国马里兰州的贝塞斯达进行临床试验。疫苗研发还得到了特朗普政府异乎寻常的加速（对包括Moderna疫苗在内的多种疫苗投入了数十亿美元）。经过了大约40年的彷徨之后，mRNA的研究终于迎来了一个好莱坞电影史诗般的完美时机，进入到应许之地。科学进步经典的两档速度在这里体现得淋漓尽致——先是慢慢地，慢慢地，然后突然之间达到高潮。

2.快点，再快点！

速度和敏捷性是DARPA和辉瑞公司一开始对mRNA感兴趣的特质。而且，如果这项技术在疫情过后释放出更多的突破的话，那么速度和敏捷性将会扮演重要角色。
疟疾每年造成超过40万人死亡，其中大多数是幼儿。疟疾并非病毒或细菌引起，而是由属于单独一门的生物（叫做疟原虫）引起的。疟原虫有多种可逃避我们免疫系统的变形策略。对于大多数疾病来说，人感染一次就能逐步形成防御机制。但是，疟疾突破了我们的细胞防御能力，导致人有可能一遍又一遍地染上这种疾病。这也导致疟疾很难接种：就算经过四次疫苗注射，唯一现有的疫苗也不能很好地发挥作用。
上个月，一项基于RNA的抗疟疾疫苗的专利获得了批准，这种疫苗在小鼠实验当中已经显示出它的希望。耶鲁大学医学院的共同发明人和科学家Richard Bucala表示：“这些年来我们一直在研究这种疫苗，但是由于COVID疫苗的成功，过去这六个月整个版图已经变了。”
疟疾疫苗用的是自扩增RNA（saRNA，self-amplifying RNA），这跟Moderna与辉瑞使用的mRNA技术稍微有点区别。针对COVID-19的疫苗是把你会获得的所有信使RNA预先注射进去。而自扩增RNA是要在我们的细胞内复制自我。从理论上来说，这种复制粘贴的功能意味着，每个人只需要很小剂量的疫苗就能产生较大的免疫反应。
Bucala说：“saRNA的复制功能至关重要，因为它不是预防感染的疫苗，而是预防感染的接种疫苗。”没得不到发放的魔法药物，跟从未获批的无用药物没什么两样。他继续说道：“辉瑞和Moderna的疫苗需要大量的mRNA，而且制造成本很高，这就是它们为什么进入美国以外的很多国家速度要慢得多的原因。而如果使用saRNA的话 ，我们只需要注入一百分之一的剂量就能达到相同的效果。对于传播广泛的疾病来说，saRNA更容易规模化。”
然后就是癌症。科学家们可能永远也设计不出一种针对癌症的疫苗，因为癌症不是单一疾病，而是由100多种疾病组成的疾病族，我们往往用起源部位来命名癌症。但是，如果我们能用自己的，可以训练机体攻击特定肿瘤的疗法族群来对付这几百种癌症的话，又会如何？
这就是BioNTech的癌症免疫疗法研究背后的想法。它的工作机制大概是这样的：对于每位癌症患者，BioNTech都会从肿瘤中提取一份组织样本进行基因分析。基于这一测试，该公司会设计出个性化的mRNA疫苗，然后用这个疫苗告诉患者细胞去生成与该特定肿瘤特定突变相关的蛋白质。而免疫系统就会学着在人体内搜索并摧毁相似的肿瘤细胞。
这个分析和设计的流程，跟BioNTech以及Moderna拿到中国科学家对SARS-CoV-2的测序后迅速进行分析，鉴别出要攻击的纤突蛋白并进行有效治疗的方式没有太大的不同。BioNTech的Özlem Türeci 说：“我们希望从COVID了解到的有关产生和制造mRNA的一切，可以为我对开箱即用的癌症治疗的研究工作提供异花授粉的灵感。”她说，该公司目前正在针对“基本上相当于每种实体肿瘤”的个性化疫苗进行临床试验，其中包括黑色素瘤，乳腺癌和卵巢癌等。2021年发表在《分子癌症》杂志上的一项分析中，北卡罗来纳大学研究人员指出，近年来，这些癌症治疗的进展一直比较缓慢，但COVID-19的突破与癌症疫苗“有希望的”临床试验是相一致的。他们总结说：“我们预见，用于癌症免疫治疗的mRNA疫苗会出现快速发展。”

3.幸运靠自己争取

2020年3月，贝勒医学院的疫苗科学家Peter Hotez做出了自己的判断，他认为mRNA技术没法赢得对抗COVID-19的竞争。他把赌注押在了默克制药公司身上。这家公司最近用一种经过改良的家禽病毒（称为水泡性口炎病毒，简称VSV）开发出一种疫苗，这种疫苗在对付埃博拉病毒上面取得了惊人的成功。但是，当默克公司的这项前景看好的新技术在临床试验中遭遇失败时，公司停止了COVID-19疫苗的研发工作。
Hotez把默克的失败看作是科学的一个重要教训，也是对mRNA的警世寓言。他说：“对一种流行病有效的技术未必就能对下一种流行病有效，除非试过，否则没法不知道什么才有效。这就是为什么我说把mRNA疫苗称为是奇迹还为时过早。说不定mRNA就对付不了下一个目标。”
就算是mRNA的最大支持者也承认这一点。辉瑞公司的Dormitzer说：“这不是万能药，mRNA不是对谁都是完美选择。” 他在BioNTech的合作伙伴表示同意。Türeci说：“我不认为mRNA是一切的圣杯。我们会发现，mRNA对某些疾病能取得令人惊讶的成功，但对另外一些疾病却未必。我们必须针对每一种传染病来逐一证明这一点。”
未来十年mRNA也许都制造不出像这次这么成功的效应，也许永远都不能。也许科学机构会得出结论，这项技术在疫情能有这样的表现，是得益于一个简单到独一无二的病毒克星。Hotez对此表示同意：“冠状病毒可能是我们在现代见过的最简单的疫苗靶标之一。我们丢给它的一切都发挥作用了。”
或者也许是因为我们很幸运。但幸运只会留给有准备的人。冠状病毒之所以是个容易搞定的靶标，仅仅因为科学让它变得容易搞定罢了。四年前，当阿拉伯半岛和韩国爆发了中东呼吸综合症之后，美国国立卫生研究院，范德比尔特大学，达特茅斯学院以及其他机构的18位科学家，公布了他们对冠状病毒最显著特征——纤突蛋白的形状和行为进行的详细检查的结果。早在任何人都知道这种微小的病原体将很快就要令全球被关禁闭之前，这篇论文就已经解释了这种病毒的奥秘和脆弱性。他们在2017年的这篇论文中预先得出结论说：“我们的研究为冠状病毒疫苗基于结构的设计奠定了基础。” 如果没有这项侦探工作，mRNA可能就不会取得突破。
今天的疫苗是由科学的成功铸就，但也离不开失败的铺垫。几十年来，研究人员一直在努力，想设计出一种可行的HIV疫苗，而许多观察家认为这一领域是已经走入了死胡同。但是一篇新论文认为，这些不断的失败迫使艾滋病疫苗研究人员花费了大量的时间和金钱到陌生而未经验证的疫苗技术上，比方说合成mRNA，以及强生疫苗采用的病毒载体技术。论文作者，麻省理工学院经济学家杰Jeffrey E. Harris写道，走到临床试验的COVID-19疫苗当中有90%使用的技术“可以从HIV疫苗试验测试过的原型当中找到影子”。他指出，如果一种艾滋病疫苗取得成功，那么它背后的公司也将大获成功。不过并没有，疫苗领域的所有竞争者都从集体失败中吸取到了教训，并为集体智慧做出了贡献。HIV接种疫苗众多失败的开端导致了后来新技术的爆发式增长，并帮助开创出疫苗新的黄金时代。

4.进步之树

我们可以把这个创纪录的疫苗研发过程叫做是运气好。或者我们也给它冠以真正的称呼：对科学在这个世界上所扮演的重要角色的强烈认可。
美国国立卫生研究院（NIH）的Mascola说：“五年前，我们对mRNA还处在无知的状态。但从现在开始的五年之后，我们将了解到此时此刻的我们其实正处于另一种无知的状态。这就是为什么mRNA是一个如此美丽的科学故事的原因所在。那么多的研究人员，慈善家，政府组织以及公司，对一个初始响应微不足道的技术承担了那么巨大的风险。但他们共同努力，终于找出了让它发挥作用的方法。”
作为科学进步的一则寓言，我有时候会想象到一棵树的生命周期。基础科学研究播撒下各种各样的种子。这些种子当中有些完全失败了。研究无路可走。有的种子则变成了矮小的灌木。研究虽没有完全失败，但是却几乎没有价值。还有一些种子则茁壮成长，枝繁叶茂，硕果累累，被科学家，企业和技术人员采摘后，这些种子变成了改变我们生活的产品。多年来，mRNA技术看起来就像灌木丛。但到了2020年，它开花结果了。
在早期阶段，你没法知道自己种下的是一颗哑弹还是一场革命。就算是一场革命，你也不知道是哪种革命。辉瑞因为mRNA具有抗击流感的潜力而投入研究，却在抗击另一种完全不同的病毒中创造了历史。但是，正是因为有这种不确定性的风险，所以像美国这样的国家才应该鼓励开展更多的基础科学以及高度新颖的研究。
从一潭死水的研究，到突破性的技术，mRNA的胜利不是孤胆英雄之旅，而是群雄之旅。如果没有Katalin Karikó为了让mRNA技术见效而付出的艰辛努力，这个世界就不会有Moderna或BioNTech 。如果没有政府资助以及慈善支持，这两家公司可能在2020年生产出疫苗之前就已经破产了。如果没有HIV疫苗研究的失败迫使科学家到陌生的新领域去开拓创新，那么我们可能对怎么才能让这项技术发挥作用仍然一无所知。几年前，如果没有一支国际科学家团队揭开了冠状病毒纤突蛋白的秘密，我们对这种病原体的了解也许就还不充分，以至于无法在去年设计出一种疫苗来打败这种病毒。mRNA技术之树是很多种子的结果。
来源：康众生物
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