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关键词：COVID-19；疫苗；副作用
目前全球最大的事情，就是新冠疫苗的接种。但对于这一批速成疫苗，人们心里也一直有一个挥之不去的阴影：疫苗的安全性。
继英国阿斯利康疫苗因血栓形成副作用而被部分国家叫停接种后，2021年4月13日（周二），美国白宫宣布：暂停强生疫苗接种。
白宫的决定是基于当日早些时候美国食品和药品管理局（FDA）和美国疾病预防和控制中心（CDC）发表的联合声明；而原因也是强生疫苗出现关联的致命性血栓形成。
在FDA和CDC发布的联合声明，美国FDA和CDC建议暂停接种强生COVID-19疫苗，因为美国查出6例18-48岁女性接种者发生了罕见血栓。
针对阿斯利康/强生疫苗血栓形成的副作用，我们最关心的问题是：
1），阿斯利康/强生血栓形成的可能机制是什么？
2），发生血栓形成的疫苗接种者有哪些特点？
3），两种疫苗血栓形成的副作用，对美国、对其他国家的疫苗接种有何影响？
1，阿斯利康/强生血栓形成的可能机制是什么？
这个血栓形成发生机制非同一般，因为出现血栓的疫苗接种者同时出现了血小板降低。
最知名医学期刊
新英格兰医学杂志（NEJM）
为此连发两文，探索对此研究进展。

【NEJM】连发两文找原因；罕见血栓不仅发生在阿斯利康疫苗，强生疫苗也有报道了。惊问：其他疫苗呢？！
目前的主要发现是：
A，阿斯利康疫苗和强生疫苗都使用了腺病毒载体。
B，在出现血栓形成的疫苗接种者中发现了PF4–heparin抗体阳性。
这个课题非常有意义，我曾经参与研究过PF4在HIV感染中的作用，觉得腺病毒载体的这个“潜在”激活PF4的作用十分重要，当然，目前还缺乏确切证据；但到底是疫苗接种直接引发PF4自身抗体，还是疫苗接种后的炎症反应间接引起了针对PF4的抗体反应，非常值得进一步研究。
我对此进一步作了检索。
非常有意思是，早在2006年加拿大Queen’s大学就在Blood就发表过研究论文，指出腺病毒或腺病毒载体在小鼠体内可引起血小板减少。研究发现腺病毒可以在小鼠体内激活血小板，并引起血小板-白细胞-内皮复合物形成。其机制是血小板表面具有CAR（柯萨奇腺病毒受体）可以与腺病毒直接结合。腺病毒还可以激活内皮细胞。
更重要的是，腺病毒可以通过P-选择素和VWF 因子形成血小板-白细胞-内皮细胞复合物，由此造成血小板被清除及后续的出血/凝血障碍。当然，这篇文章没有涉及PF4这个因素。
由此，腺病毒载体成为需要重点排查的可能诱因；相信科学家们很快会给予更多澄清。因为
  • 1）该研究不仅事关阿斯利康和强生疫苗副作用的预防、治疗和进一步的疫苗改良；
  • 2）也对另外两个获得批准的腺病毒载体疫苗产生关键影响：俄罗斯的主流疫苗“卫星5号”和中国康希诺的疫苗Ad5-nCoV；
  • 3）除了新冠疫苗，腺病毒载体疫苗也广泛应用于其他疾病预防性疫苗的生产和使用中。
2，发生血栓形成的疫苗接种者有哪些特点？
血栓形成出现的部位也很罕见，主要出现在脑静脉窦血栓形成（CVST）和内脏静脉血栓形成。
我们汇总了已经报道的发生血栓形成的接种者的人口学特征，包括：

美国的6例强生疫苗相关血栓形成：接种超过600万，出现6例，年龄：18-48岁；性别：全是女性。出现时间：疫苗接种后6-13天。症状：CVST。
奥斯陆大学在NEJM报道阿斯利康疫苗相关血栓形成：13万接种者中，出现5例。年龄：在32-54岁之间；性别：4名女性、1名男性；出现时间：接种后7-10天出现。
德国NEJM报道的阿斯利康疫苗相关血栓形成：11名，年龄：平均36岁（22-49岁），性别：9名女性、2名男性。出现时间：接种后5-16天。
9例发生CVST，3例发生内脏静脉血栓，3例发生肺栓塞，4例发生其他血栓。
最大样本量的报道来自于EMA，其4月4日的报道中，欧盟和英国共3400万人接种了阿斯利康疫苗，报道了222例发生静脉血栓形成，包括169例CVST和53例内脏静脉血栓形成。大部分病例都是疫苗接种2周内、60岁以下的女性。在更早时间报道的总共88例病例中，有18例死亡。
根据这些数据，我们简单梳理出阿斯利康/强生疫苗相关静脉血栓形成的临床特征：
  • 1）大多数病例是60岁以下的女性，
  • 2）发生于疫苗接种2周内；
  • 发生概率为6.5/100万接种者，
  • 76%出现脑静脉窦血栓形成、24%出现内脏血栓形成；
  • 20%死亡。
针对这种情况，EMA提醒，
疫苗接种后几周出现下述症状，需立即就医：
  • 1）气促，
  • 2）胸痛，
  • 3）持续的腹痛，
  • 4）持续而剧烈的头痛或视力模糊，
  • 5）推肿胀，

  • 6）注射部位以外的皮肤下有微小的血斑。


3，两种疫苗血栓形成的副作用，
对美国、对其他国家的疫苗接种有何影响？
(图源：纽约时报)
阿斯利康是目前全球应用最广泛的疫苗，产量大、价格低、运输方便，所以是第三世界国家最可依赖的疫苗；目前已经在118个国家得到批准。
近期刚获得批准的强生疫苗本来也承担着阿斯利康疫苗类似的功能，由于对南非突变株有效，所以在美国和南非得到批准。
俄罗斯的疫苗卫星5号在作为俄罗斯的一张高科技名片，在24个国家获得批准。
中国康希诺
的
Ad5-nCoV
，在中国和墨西哥得到批准。

各方应对：
美国暂停强生疫苗接种，尚未批准阿斯利康疫苗。在宣布暂停强生疫苗接种的同时，美国也宣布：目前强生疫苗占美国接种疫苗人口比例不到5%，而美国已经从辉瑞和Moderna预定了3亿人的剂量，而这周将有2800万剂上述两种疫苗接种给公众，这可以维持300万剂/天的疫苗接种率。
其他国家咋办？
欧盟十多个国家先是暂停了阿斯利康疫苗的接种，而在解禁的国家中，暂时只给65岁以上人群接种阿斯利康疫苗。而EMA认为，阿斯利康疫苗关联的血栓形成非常罕见，而接种该疫苗的益处远超过风险。
英国认为可以修改疫苗接种的指征，给30岁以下人群接种其他疫苗。
世界卫生组织接受EMA关于“接种阿斯利康疫苗的益处远超过风险”的观点。
但是非洲联盟不同意WHO的说法，在收到阿斯利康疫苗事件信息后，终止了继续接受阿斯利康疫苗的合同，改签了强生疫苗，只是没想到。。。
从各方对应措施来说，还是那句话：尊严来自于实力，取决于有没有选择权。
如果不用腺病毒疫苗，靠什么抗击疫情？
目前全球共有9个疫苗得到批准，
其中欧美批准了4个疫苗，分别是英国阿斯利康公司的腺病毒载体疫苗、美国辉瑞/德国BioNTech公司的mRNA疫苗、美国Moderna公司的mRNA疫苗和美国强生公司的腺病毒载体疫苗。
（欧美疫苗。图源：彭博社）
另外还有3个疫苗由中国研发，2个是灭活病毒疫苗、1个是腺病毒载体疫苗；
俄罗斯研发一个，是腺病毒载体疫苗；
印度研发一个，是灭活病毒疫苗；但印度目前接种的主要是阿斯利康疫苗。
（欧美疫苗。图源：彭博社）
可以看到，欧美目前批准的4个疫苗中，如果除去2个廉价的腺病毒疫苗，就只剩下价格昂贵、运输不方便的mRNA疫苗。所以说mRNA疫苗拯救了美国，一点也不夸张。
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这也是尽管阿斯利康疫苗和强生疫苗出现了致命性血栓形成，但世界卫生组织和欧洲监管部门却不轻言放弃的关键原因。
除了欧美的疫苗，俄罗斯的疫苗也是腺病毒疫苗，中国有一个腺病毒疫苗；剩下的就只剩下中国的2个灭活病毒疫苗。
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在生存权的竞争面前，再次展现了残酷的现实，也继续验证着我们在去年12月1日就提到的：能保护自己的，永远是背靠的国家。
2020年，是新冠疫情年，中国先苦后甜，中国成为
实际的最大受益者；

2021年，是新冠疫苗年，如果腺病毒疫苗副作用得不到解决，中国是否会由于疫苗输出而受益？
针对疫苗相关血栓形成的研究还在进行中，但这一事件时刻提醒我们：
1，对于药品/疫苗研发过程中的公开、透明是多么重要；
2，科学家要保持独立的质疑精神。
中国要想输出疫苗而获得声誉，解决好这两个问题势在必行。这也是我们很高兴看到科兴疫苗研究发表的原因，也是我们很高兴高福承认中国疫苗保护力差的原因。我们看到了中国疫苗在公开、看到中国科学家在独立。
参考文献：
https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2104882?articleTools=true

https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2104840?articleTools=true
https://www.ema.europa.eu/en/news/astrazenecas-covid-19-vaccine-ema-finds-possible-link-very-rare-cases-unusual-blood-clots-low-blood
本期编辑：Henry，微信号healsan。
解析团队简介：
Hanson临床科研团队，由6位在美国的医生及医学科学家组成；其中3位在国内时主持过国自然基金，目前在美国主要从事新药研发和临床科研。
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