2020医学界价值医疗泰山奖之“年度新药突破奖”授予百济神州泽布替尼。泽布替尼主要发明人王志伟博士说,“作为科学家,我们希望发明出来的每一款药,能够实实在在地帮助到一些病人。”
百济神州是一家比较独特的公司。
它年轻,成立仅10年多,却是首个在美股和港股同时上市的生物医药公司;

它重视研发,拥有一支庞大管线和在肿瘤领域最大规模之一的全球临床开发团队;
它敢于投入,研发费用持续增长,最近两年研发投入更是力压恒瑞,位居国内第一;
它和全球大型药企频频合作,与安进、诺华等知名药企成为合作伙伴。
这些资本也让它跻身成为港股千亿市值俱乐部第一梯队,成为近年来最被看好的生物创新药企。3月24日,“医学界”对话百济神州高级副总裁、化学研发负责人王志伟,他也是百济神州全球首个上市的重磅炸弹——泽布替尼的主要发明人。我们希望透过对话,找到这家公司的创新密码。
百济神州高级副总裁、化学研发负责人王志伟
启航目标很明确,要做就得做到最好
2012年6月,百济神州研究团队对BTK抑制剂项目进行立项,并决定做一个“对靶点抑制更专一的BTK抑制剂”。

彼时,第一代BTK抑制剂已经进入临床III期,同时还有不少知名大药企开展类似的靶点临床研究。医药研发中,时间是一个非常重要的决定因素,百济神州既没有先发优势,在当时也没有大药企的雄厚资金可以供给。是什么促使它下定决心,在这个赛道拼一把呢?
“其实做药物化学,我们需要强大的生物团队,对细胞通路的作用有深入理解,如果你对实际机理了解得更清楚的话,就能发现做出best-in-class药物的可能性。”王志伟在药物研发领域拥有20多年的经验,他深知first-in-class产品虽有先发优势,但也往往有着先发弱势。这也是为什么国际大药企不仅会布局first-in-class,也十分重视best-in-class药物的研发原因所在。
拿全球第一款BTK抑制剂举例,这款药物最初是作为一种工具化合物来研究的,后来因机缘巧合,在安全性和有效性方面,被发现有成药的可能性,因而后来被推动上市,带给了B细胞淋巴瘤患者一个治疗突破的机会。但同时,由于其是全球首个,研究团队并没有太多时间去透彻研究分子和靶点的最佳状态,也就给后来者留下一个空白,去进一步做出“同类最佳”产品。
泽布替尼是百济神州化学团队做出的第3111个化合物,内部代号BGB-3111。在当时选出的一系列化合物中,BGB-3111展现出选择性最高,体内暴露量最高,这也意味着成药后可能带来更好的疗效和安全性,减少由于脱靶带来的副作用。
2014年8月,百济神州于澳大利亚启动了首次临床试验,来自墨尔本大学的教授Constantine S.Tam是泽布替尼在澳大利亚I期临床试验的主要研究者,他相信,“(泽布替尼)应该是一款最优的BTK抑制剂,它不仅有非常高的血药浓度,副作用也相对更小”。
这些优势体现在临床中,则是一系列优异的试验数据。随着临床开发进程的推进,泽布替尼也得到美国FDA的肯定,接连斩获“快速通道”、“突破性疗法认定”、“优先审评”、“加速批准”四项特殊审评通道,最终于2019年11月15日在美国获准上市,成为第一个在美获批上市的中国本土自主研发抗癌新药。
2020年6月,泽布替尼在中国获批上市,用于治疗复发难治的套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤,并于同年进入新版国家医保目录,使得我国患者的治疗费用再次大幅降低,可以说刷新了中国一类创新药“上市即准入”的纪录。
王志伟介绍道,泽布替尼目前的适应证也在不断扩展中,包括在全球已经开展了9项临床III期或注册性试验。今年3月2日,百济神州在加拿大获批华氏巨球蛋白血症(WM)适应证。此次获批是基于一项多中心、随机、开放的全球性III期头对头的ASPEN临床研究,对比泽布替尼和伊布替尼治疗WM的有效性。结果显示,在头对头比较的MYD88突变队列中,中位随访19.4个月时,泽布替尼经独立评审委员会评估的完全缓解+非常好的部分缓解(CR+VGPR)率达到28.4%,在疗效上存在优势,且随着时间推移,疗效差距有进一步扩大的趋势。安全性方面,泽布替尼的心房颤动/扑动、大出血等不良反应发生率更低,因不良反应导致的治疗终止率和死亡率更少。
据悉,百济神州在中国已经提交了WM这一适应证的上市申请并被纳入优先审评,目前正在紧锣密鼓的审批中。此外,这项适应证也已在美国递交了上市申请。
从工艺化学转向的缘由:
发明一个药,帮助一些人
在公司,王志伟被同事们笑称为“泽布替尼之父”,一副黑框眼镜,谈起专业知识起来逻辑清晰,有条不紊。而当谈起泽布替尼初次在海外获批时的心情,他的笑容坦率,露出一颗虎牙,显得亲切而平易近人。

“当时还真是非常激动。”一句话概括出了当时的心情,他接着解释道,第一个原因是我们百济神州给行业带了个头,我们作为当时成立不到十年的创新药企可以做出这样高水平的药,得到国际认可,第二作为个人也感到很骄傲,“前几年,医药行业流行一组数字,一个新药等于十年+十亿美金,一个科学家的职业生涯,其实也没有几个十年,所以能在这么快的时间,做出一个能够给病人真正带来益处的药,确实内心还是感到非常激动的。”
而少有人知的是,王志伟一开始的研究方向是工艺化学,后来才转到了药物化学的领域。而为了能够从事药物化学的研究,他甚至愿意从一份“合同工”的工作开始。当面试者问他转变职业方向的理由时,他的答案是:“我希望将来能够发明出一个药,能够实实在在地帮助到一些病人。”
2019年11月,作为主要发明人之一,泽布替尼的获批上市让王志伟夙愿得偿,而接下来在中国本土上市,并在阿联酋、加拿大等多国接连传来喜讯,让他的心情更是久久不能平静:“我们立足中国,但放眼全球。我们不仅希望能给14亿中国人带来好的创新药,更希望给全球几十亿人带来更可及的创新好药。”
如今,除了在美国和中国、阿联酋、加拿大获批,泽布替尼已经在全球递交了20多项上市申请,覆盖40多个国家和地区。这款诞生于北京昌平的抗癌新药,正在走向世界各地,走到不同肤色、不同地域、不同种族的患者面前。
百济神州的2.0时代:
向First-in-Class进发
“如果说前10年百济神州更多专注一些已知靶点,执行fast-follow和best-in-class策略,那我们下一个10年,在百济神州的2.0时期就不会只局限于此,而是向first-in-class开足马力往前走。”
在百济神州的众多产品管线中,造血干细胞激酶1(HPK1)抑制剂已经走入临床研究阶段,打响了百济迈向first-in-class的第一枪。
百济神州官方资料显示,HPK1是T细胞受体(TCR)信号通路下游的一种激酶,被认为在激活T细胞的过程中起到关键作用。这一代号为BGB-15025的HPK1抑制剂的设计,则旨在成为一款高强度、高选择性的HPK1小分子口服抑制剂。
3月10日,一项针对其在研HPK1抑制剂BGB-15025的I期临床试验已完成首例患者给药,旨在评估BGB-15025作为单药或联合PD-1百泽安在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药物代谢动力学状况和初步抗肿瘤活性。该试验将在全球多个国家进行。
据介绍,随着内部研究团队的能力进一步成熟,未来在百济神州的管线中,first-in-class药物的比例将进一步提高,甚至可能达到50%之多。
有人把best-in-class比喻成在戈壁滩上找玉石,虽然大却有范围,有迹可循,而first-in-class则如同望向遥远的星河宇宙,寻找最亮的那颗星星,一切未知都要重新探索且风险极高。
但王志伟认为,first-in-class之于中国医药行业的意义更高远——它不仅是我们行业的一个突破性的药物,而是能够带动我们中国整个行业去迈向“同类首创”的方向,让创新药企能够给全球患者带来一款高质量首创新药,解决别人无法解决的治疗难题。
“这是我们作为中国科学家,应该给全球医药创新做出的贡献。”他说道。
专家介绍
王志伟 博士
百济神州高级副总裁、化学研发负责人,苏州产业化基地总经理,前保诺科技公司副总监、前诺华基因研究基金会(GNF)药物化学部门研究员、前ISIS制药公司高级科学家,拥有近20年的生物技术和制药公司经验。
4月10日
医学界价值医疗大会暨泰山奖颁奖仪式
将在上海举办,详细议程请看下图
↓↓↓↓
来源:医学界智库
作者:姚远
校对:臧恒佳
继续阅读
阅读原文