万众翘首，一朝获批。
2020年最后1天，12月31日，根据国务院联防联控机制发布的消息，国药集团中国生物的新冠疫苗获得国家药监局批准附条件上市。
这是我国上市的第一款新冠疫苗。
从2020年下半年开始，国内外各家机构研发的新冠疫苗陆续传出好消息。它们目前进度如何，各自又有什么不一样？
综合各方信息，我们梳理了两张表格，供大家先睹为快。
国内新冠疫苗上市或研发进度
国外新冠疫苗上市或研发进度
随着第一支新冠疫苗上市，谁应该去接种？哪个好？各类疫苗的优缺点是什么？今天我们一次性说清楚。
首先，第一支疫苗上市了，谁应该先接种？
早在12月15日，我国已经开展了部分重点人群开展新冠疫苗接种，累计接种已经超过了300万剂次。此次疫苗附条件上市后，将全面有序地推进老年人、有基础疾病的高危人群接种，后续再开展其他普遍人群的接种。
此前建议的重点人群主要是9类：
1、涉及进口冷链食品口岸一线海关检验人员

2、口岸装卸、搬运、运输等相关人员
3、国际和国内交通运输从业人员
4、因公因私出国学习人员
5、面临较高境外风险的边境口岸工作人员
6、医疗卫生人员
7、公安、武警、消防社区工作人员
8、水电、暖、煤气相关人员
9、交通、物流、养老、环卫、殡葬、通讯相关工作人员
还没有发现影响疫苗效果的变异，而且发生这种变异的可能性不高。
科学家们都在关注病毒变异的问题。作为一种RNA病毒，新冠病毒变异是在意料之中的，关键看是否变异在S蛋白上，目前虽有变异，但对疫苗影响较小。
假如有一天疫苗效果真的受到影响，开发多价疫苗就可以解决这个问题。
所谓多价疫苗，就是把同一种病原体不同的致病型别或不同的病原体（如百白破）都纳入到疫苗中。现役疫苗里这样做的很多了，比如流脑4价多糖疫苗、肺炎13价结合疫苗、宫颈癌9价疫苗等。
我们的策略是，先把单价疫苗做出来，如果需要做多价疫苗，在疫苗里做加法即可，难度不高。所以，大家也不必过于担心病毒变异。
疫苗成功的关键，是能阻止病毒感染宿主细胞。
从原理上讲，新冠病毒的入侵机制已经明确：

病毒就是靠它表面的S蛋白与人体细胞表面的血管紧张素转换酶2（ACE2）受体结合，才能吸附到细胞上并侵入细胞。
而人体对S蛋白发生免疫反应产生的抗体，可以与S蛋白结合，使病毒失去吸附人体细胞的能力，就能阻止感染。
（来源：《自然》杂志[16]，腾讯医典翻译）
虽然机制很明确，但如果没有拿到实锤的S蛋白免疫保护率证据，谁也不敢打包票。
在这种情况下，我国年初制定了5条技术路线研制新冠疫苗：
其中1条是传统灭活疫苗路线，包括了病毒的所有类型蛋白成分；另外4条基于S蛋白进行设计（重组蛋白疫苗、流感病毒载体疫苗、腺病毒载体疫苗、核酸疫苗）[17]。
1、 灭活疫苗
安全性高，技术成熟，仅激发体液免疫，生产受场地限制
灭活疫苗主要有效成分为灭活的病毒颗粒，包含所有的病毒结构组分，接近或等于天然病毒颗粒，是最易于研制的疫苗种类。
（来源：《自然》杂志[20]，腾讯医典翻译）
灭活疫苗是一种传统疫苗技术，有120年以上的使用历史（第一个是伤寒灭活疫苗，1896年开始使用）[18]，其安全性和有效性得到了充分的验证。
目前，儿童常用的灭活疫苗有脊灰灭活疫苗、甲肝灭活疫苗、手足口疫苗，全人群常用的疫苗有狂犬病疫苗（孕妇都可以接种）。
但灭活疫苗也有缺点：
一是，不能模拟病毒的感染过程，对免疫系统的刺激比较弱，通常只产生以抗体为主的体液免疫；
二是，需要先培养活病原体，再灭活做成疫苗，对生产车间的生物安全等级要求高，产量也受到一定的限制。
就新冠病毒来说，它含有4种结构蛋白（S、E、M、N蛋白）以及更多其他蛋白[19]。
如果确认S蛋白才是形成免疫关键成分，而灭活疫苗还含有其他组分蛋白，就相当于同等疫苗剂量下，灭活疫苗的S蛋白比例低于其他类型疫苗，有效成分降低，可能不利于产生足够强度的免疫反应。
这样一来，在病毒培养和疫苗制备过程中，可能易残留宿主蛋白或其他杂质成分，除了可能影响免疫效果外，同时增加了不良反应的可能性。
2.重组蛋白疫苗
效果和安全性高，产能较高。
重组蛋白疫苗的技术相对成熟，目前已经有了很多产品走向市场。
这种疫苗的本质是将有效的抗原成分经过基因工程改造，在其他细胞内完成蛋白表达，然后分离目标蛋白、添加保护剂等，最终封装为市面上出售的疫苗。
（来源：《自然》杂志[20]，腾讯医典翻译）
乙肝疫苗是重组蛋白疫苗的鼻祖，已经有30年的应用历史，此外还有戊肝疫苗、宫颈癌疫苗和带状疱疹疫苗。
重组蛋白疫苗目标非常精确，就是病原体的关键蛋白成分，所以它的效果和安全性很可能优于灭活疫苗。其生产过程也不会产生活病原体，对生物安全的要求低，培养细胞来生产病原体蛋白的效率很高，所以产能也高于灭活疫苗。
当然，重组疫苗也有缺点——由于表达宿主的限制，复制出的蛋白与天然蛋白常常不同，可能影响免疫原性。后期需要进行纯化分离与封装，也面临杂质的影响问题。
3.病毒载体疫苗和核酸疫苗
产能最高，但不良反应明显更多，安全性有待观察。这两种技术都是把编码病毒S蛋白的基因转到人体细胞中，让人体细胞自己来生产S蛋白。
前者通过无害病毒（比如腺病毒）作为载体，把S蛋白基因转入人体；后者是直接把S蛋白基因转入人体细胞。
（非复制型病毒载体疫苗，也是腺病毒载体疫苗的主要研究类型。来源：《自然》杂志[20]，腾讯医典整理翻译）
所以，这两种技术路线的疫苗，其实质已经不是疫苗，而是“疫苗蓝图/图纸”。
把“疫苗图纸”送入人体，人体就能依照“图纸”生产出疫苗来，确实非常神奇。
（俄罗斯新冠疫苗的腺病毒双载体技术
来源：Sputnik V官网[14]）
核酸疫苗分为mRNA疫苗和DNA疫苗，mRNA会在人体中降解，安全性不用担心；
（来源：《自然》杂志[20]，腾讯医典翻译）
DNA疫苗则有可能整合到人体基因里，其安全性还有待观察，所以进展缓慢。
蓝图/图纸很容易得到，且可以批量复制，所以这两类疫苗在研发效率和生产效率上有可能碾压其他技术疫苗，这是这两种技术最明显的优势，特别是mRNA疫苗。
在应用于新冠疫苗前，mRNA疫苗只在不到2000人身上试验过[21]，更没有上市过，所以其安全性和有效性还有待观察。
从新冠mRNA疫苗来看，有效性已经得到了公认，但安全性方面，其常见的不良反应率明显高于灭活疫苗。
一般认为，mRNA疫苗可以刺激人体的抗体免疫和细胞免疫。
（来源：耶鲁大学免疫学家AKIKO IWASAKI制作[26]，腾讯医典翻译）
在刺激细胞免疫的过程中，人体会有明显的不适。细胞免疫也比较复杂，如果过度则可能影响抗体免疫的效果，甚至导致自身免疫性疾病（比如面瘫和吉兰巴雷综合征）。
因此，mRNA疫苗需要在细胞免疫方面控制好分寸，过犹不及。
细胞免疫就像警察，主要作用是“发现犯罪现场”，清除被病毒感染的细胞，以及更长久地维持免疫力；
抗体免疫则像警车，能将病毒控制起来，让病毒失去感染细胞的能力。
如果产生的抗体足够多，病毒就不能感染新的细胞，已经感染的细胞也会死去，所以单纯的抗体免疫也能保护机体；
增加了细胞免疫后，会更有效地清除体内被感染的细胞，更好地清除病毒、恢复健康。
人体临床试验分为3期，第Ⅲ期是为了验证疫苗在社会人群里的保护效果，所以必须在这种疾病相对流行的地区开展第Ⅲ期临床试验。
参与试验的志愿者分为疫苗组和安慰剂组，如果疫苗组的发病人数远远低于安慰剂组，就显示出疫苗有保护效果。
这要求两组志愿者必须有较高的感染机会，而中国疫情控制太好，这种感染机会太渺茫，所以不得不到疫情流行的国外去做第Ⅲ期临床试验。
目前，现役疫苗的使用经验是，疫苗的安全性和有效性不区分种族。所以，新冠疫苗在外国人身上取得的试验结果，可以外推到中国人身上。
不过，通常来说还要做一种比较简单的“桥接试验”来确认这一点，但这比开展第Ⅲ期临床试验要容易很多。
比如，复星医药引进德国Biotech的mRNA疫苗，就是已经在英国和美国授权开展紧急接种的疫苗，这种疫苗目前正在我国江苏的疫苗临床试验基地开展960人的桥接试验[22]。如果顺利，或许无需在中国开展第Ⅲ期临床试验，也可能获得紧急使用授权或附条件上市。
需要强调的是，紧急使用人群和临床试验人群不是一个人群，不可能算到临床试验的数据里去。但紧急使用也会存在一定的追踪观察，也可以了解疫苗的安全性和有效性，可以作为疫苗研发过程的补充证据。
目前，疫苗保护效果维持的时间还无法确定。
根据全球感染者的再感染情况，以及早期疫苗临床试验志愿者的抗体追踪调查，一般认为疫苗保护效果至少在半年以上[24]。
如果将来保护下降，还可以采取追加剂次的方式来解决。个人认为，新冠疫苗不太可能像流感疫苗那样需要每年接种。
要在重点人群中实现群体免疫，至少要让接种率达到70%。那就必须对疫苗的安全性做科学阐述，否则必将成为接种的障碍。
“疫苗与科学”陶黎纳医生发起的一项网络调查显示：
参与调查的834人中，假设他们不愿意接种疫苗，最可能的原因是担心安全性，占67%，其次是不愿意承担费用（16%），再次是担心效果（9%）。
（来源：陶黎纳医生提供）
从复星医药引进德国Biotech的mRNA疫苗的现阶段经历来看，这款疫苗在国外通过第Ⅲ期临床试验、证实了效果和安全性后，还在国内进行了Ⅰ期和Ⅱ期临床试验，以证实该疫苗对国内人群的安全性和免疫效果（不是保护效果）。
再往下一步走，可能需要进行Ⅲ期临床试验，也可能不需要。由于目前还没有成功上市的案例，具体还是看国家审批机关如何决策。
这个问题要分情况讨论：
1、 接种一款疫苗后发生了过敏
这种情况需要更换为另一家公司的疫苗，建议换同种类型的疫苗（比如这次打的是灭活疫苗，换成别家的也应该是灭活疫苗）。
2、单纯为了增进效果
以宫颈癌疫苗为例，一般认为2价疫苗对宫颈癌的保护率为65%～93%，9价疫苗针对的病毒型别更多，保护率会高于2价疫苗[25]。
有些人接种过2价疫苗后，还希望接种9价疫苗进一步提高保护率。这种愿望并没有被禁止，但一般认为没必要那样做，安全性没问题，主要是性价比太低了。
新冠的灭活疫苗比mRNA疫苗的保护率低约10个百分点（前述表格数据计算可得，95%减去86%），接种灭活疫苗的人想再接种mRNA疫苗也可以理解，不过新冠疫苗比宫颈癌疫苗特殊，在现实中如果告诉接种医生已种灭活疫苗，这次再来接种mRNA疫苗，估计不会被允许。
总体来说，由于作用机理不同，灭活疫苗和mRNA疫苗是两种不同的免疫机制。
所以，在没有足够数据支撑的情况下，我们还是建议遵循医嘱，不然可能产生很多安全问题。
在2020年的最后一天，我们终于迎来中国第一支新冠疫苗上市的好消息。随着接种疫苗的人越来越多，我们面对病毒也有了更强大的底气。双节临近，大家出行时仍然要做好防护，相信我们终会胜利！
特约作者：陶黎纳 | 疫苗科普达人、复旦大学公共卫生管理硕士
审稿专家：卢学新 | 中国疾控中心病毒病预防控制研究所助理研究员、免疫学博士
参考文献
[1]https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2769612
[2] https://www.wam.ae/en/details/1395302893589
[3]https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(20)30831-8/fulltext
[4]https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(20)30843-4/fulltext#sec1
[5]https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31605-6/fulltext#supplementaryMaterial
[6] https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biontech-conclude-phase-3-study-covid-19-vaccine
[7]https://www.biospace.com/article/comparing-covid-19-vaccines-pfizer-biontech-moderna-astrazeneca-oxford-j-and-j-russia-s-sputnik-v/
[8]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2034577
[9] https://investors.modernatx.com/news-releases/news-release-details/modernas-covid-19-vaccine-candidate-meets-its-primary-efficacy/
[10]https://www.fda.gov/media/144434/download
[11]https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32661-1/fulltext
[12]https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32661-1/fulltext#supplementaryMaterial
[13] https://rdif.ru/Eng_fullNews/6155/
[14] https://sputnikvaccine.com/about-vaccine/
[15]https://www.medicago.com/en/covid-19-programs/
[16] https://www.nature.com/articles/s41577-020-0365-7
[17]http://digitalpaper.stdaily.com/http_www.kjrb.com/kjrb/html/2020-10/13/content_454888.htm
[18](美)普洛特金,《疫苗学(第5版)》,人民卫生出版社.2011
[19] https://www.nature.com/articles/s41586-020-2286-9
[20] https://www.nature.com/articles/s41586-020-2798-3
[21] 胡瞬, 易有金, 胡涛, 等. mRNA 疫苗的开发及临床研究进展[J]. 中国生物工程杂志, 2019, 39(11): 105-112.
[22]https://www.yicai.com/news/100883539.html
[23]http://www.jksb.com.cn/html/news/hot/2020/1221/168258.html
[24]http://www.nhc.gov.cn/xwzb/webcontroller.do?titleSeq=11359&gecstype=1
[25]王华庆, 赵方辉, 赵旳, 等. 子宫颈癌等人乳头瘤病毒相关疾病免疫预防专家共识 (简版)[J]. 中国病毒病杂志, 2019, 9(6): 401-418.
[26] https://app.biorender.com/biorender-templates/t-5f178d344f5fad00a7792332
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