近日,结构药理学与药物化学实验室在国际知名化学杂志《生物有机化学》(Bioorganic Chemistry,一区,即时IF=5.016)上发表了题为“Novel PROTACs for Degradation of SHP2 Protein”的文章,该论文报道了CRBN招募的针对SHP2靶点的PROTAC分子,可以靶向降解SHP2蛋白,为SHP2介导的肿瘤提供非常有潜力的治疗方案。华中科技大学郑梦竹博士后、沈阳药科大学硕士生刘洋和华中科技大学博士生吴灿荣为文章共同第一作者,李华教授、陈丽霞教授和周宜荣副教授为论文的共同通讯作者(原文链接:https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2021.104788)。


SHP2是一种由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶,表达于机体的各种组织和细胞。研究表明SHP2介导肿瘤发生的机制主要包括:激活RAS-ERK信号通路促进癌细胞的存活和增殖;MEK等激酶被抑制之后,SHP2介导了代偿性激活途径,从而促进肿瘤耐药的发生;作为PD-1受体的下游分子,SHP2还参与T细胞抑制性信号的传导,使肿瘤免疫功能降低。因此,靶向降解SHP2可抑制肿瘤细胞生长、降低肿瘤耐药性、恢复或增强T细胞介导的抗肿瘤免疫功能。


近年来,人们利用蛋白酶体具有特异性降解蛋白底物的功能,提出了蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)技术,依靠化学合成方法,将靶蛋白结合配体和泛素连接酶E3的配体通过连接臂(Linker)连接起来,形成可以自发介导靶蛋白降解的双功能分子化合物,具有广阔的研究价值。该论文以PROTAC技术为支撑,以现有的SHP2变构抑制剂(SHP099)为原料,合成Linker长度不同的SHP2蛋白水解靶向嵌合分子。通过酶活性评价体系评价合成的4个PROTAC(SP2-SP5)以及SHP099对SHP2酶活性的抑制活性,并在细胞水平进一步验证了SP3、SP4的生物学活性以及对SHP2蛋白的靶向降解活性。结果发现,SP3和SP4对肿瘤细胞的杀伤活性超过原药(SHP099)的100倍,并显著降解SHP2蛋白,可以作为良好的SHP2蛋白靶向降解剂。此研究将为SHP2介导的肿瘤,提供新的治疗方式。

来源:结构药理学

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