对于所有人来说,2020年都会是一段不可磨灭的记忆。新冠病毒打断了世界原本的行驶轨迹,迫使人们重新审视自己,也重新看待周边的一切。此时此刻,病毒仍未真正远离,我们选择在这个时候回顾并记录两个年轻的科学家团队的故事。在一线的医生和护士身后,在人们看不见的地方,实验室是对抗新冠病毒的第二战场。科学家的新冠之战同样惊心动魄、分秒必争。从2020年1月新冠病毒最初显现开始,他们就一直在试图了解它、阻断它、预防它。战胜病毒的希望在过去一年间一点点从全球各地的实验室传递出来。我们所记录的就是当中的一两个片段——不仅因为这两个年轻的团队在疫情爆发之初,就分别在临床预测和病毒机理上做出了出色成果,也因为他们是这个战场上普通的将士。正是所有这些踏实的彼此相连的努力,构成了2020年以及未来的信心。
撰文葛佳男
编辑林珊珊
出品腾讯新闻谷雨 x 故事硬核

样本
2月中旬,一个冰冷阴沉的周日,西湖大学的蛋白质组学专家郭天南正在实验室等待一批特殊样本。样本来自几十位新冠肺炎病人,过去半个多月他做任何事情都忍不住想着它们。这位39岁的科学家后来说,自己的科研生涯从没经历过像那段时间一样焦灼等待的日子——郭天南是湖北人,在武汉的华中科技大学同济医学院读过7年临床医学,早在大部分公众意识到以前,病毒就已经暗暗蔓延在他的同学和家人工作的医院。最开始,人类对这种新发病毒几乎毫无了解,没有药物,没有疗法。即使是最优秀的医生也只能给予“对症治疗”,帮助病人降温,补液,希望免疫系统能让他们自己好起来。一部分病人的确在渐渐康复。而另一些病人,他们的情况则在数日间急剧恶化,不得不被送进ICU病房,接上呼吸机。没人知道是怎么回事。
老朋友们工作的医院一天比一天更紧张。城市里人心惶惶。未知的命运驱使人们本能地奔向距离能救命的人和仪器更近的地方:所有发热咳嗽,或是感到自己发热咳嗽的人,不分轻重,一股脑涌进了医院。发热门诊挤满了病人。患者们盖着棉衣,错身躺在走廊的空隙里输液,医生必须小心翼翼地绕过他们。郭天南的好友,武汉一位发热定点医院的护士,告诉他口罩和防护服几乎已经全部告罄了。但她决定不离开自己的病人,因为没有护士可以接替她。而更令人难受的是,就连最有经验的医生和护士也不确定应该先救哪些人——刚感染入院的时候,轻症和重症病人看起来并没有太大区别。已经是资深医生的老同学每天都要大哭一场才能让自己开始工作。
2020年2月16日,武汉市红会医院重症隔离病区,忙碌的护士们 ©视觉中国

郭天南非常担心他们。他跟很多同行一样时刻关注着新冠肺炎的最新资料,越看越感到形势严峻。科学家们缓解焦虑的方式就是想办法去追根溯源、解决问题。1月底,郭天南开始联系几家医院,询问能不能让他的团队研究一下新冠病人的血样。作为长期深耕于蛋白质组的研究人员,他有一种直觉:这些样本中可能包含着预测重症的关键蛋白分子。
郭天南博士的专业是蛋白质组学。这个学科在大规模水平上研究蛋白质,分辨它们的特性,解析它们的变化规律。人体内据估计约有16万种蛋白质,它们组成了一切细胞和组织,是生命活动的主要承担者。换句话说,如果没有蛋白质,也就没有生命这回事了。新冠病毒感染细胞的过程必然会对蛋白质造成影响,早在肉眼可见的症状出现之前,病毒已经在病人体内掀起风暴,连带引发蛋白质水平的剧烈变化。这是一场发生在分子尺度的侵略。
郭天南课题组的计划是利用这种变化:通过测量分析轻、重症病人血样中蛋白质的差异,找出在早期预测重症的方法。作为走在世界前沿、专注于用蛋白质组学解决临床问题的团队之一,郭天南实验室已经在学校的支持下建立了成熟的蛋白质组分析平台。他曾带领实验室研究过甲状腺结节——临床上良、恶性鉴别诊断最困难的肿瘤之一。他们用近3年时间,从接近3000个病人组织样本中筛选出14个标志蛋白,首次将临床诊断的准确率提高到了90%(临床验证仍在进行当中)。如今情势紧急,郭天南想,对新冠肺炎轻重症患者的鉴别应该也可以使用类似的思路。
郭天南把研究计划告诉了几个老同学,得到了积极的回应。那些奋力抵抗的人们太需要一点来自远方的慰藉了。然而病毒初现、恐慌蔓延,获得样本并不是容易的事。他们的研究只需要用到已经灭活的血样,高温会摧毁病毒的入侵武器,如同病毒疫苗一样使病毒粒子不具有传染性。而血样中的蛋白质(他们的研究对象)经过高温处理之后被酶切为多肽,就像煮熟的鸡蛋清一样无害。即便如此,郭天南依旧需要反复解释。
形势每天都在变。差不多就在同样的时间,形势迫使郭天南的前辈刘华芬博士也开始思考同样的问题。这位年过五旬的女士是质谱应用技术和代谢组学的专家,同时也是迪安诊断凯莱普联合实验室的学术带头人。此时他们已经派一支小分队去疫情的中心地带工作了很多天,团队同样注意到了这个临床上的问题:重症病人的发展常常十分突然,并且难以预测。
他们一直记得那个深夜,一位正在住院的小伙子在几乎没有征兆的情况下突然恶化起来。那是个乐观活力的年轻人,大家都很喜欢他,原本所有人都认为他很快就会康复的。凌晨两点多,消息传来,他走了。刘华芬想了一夜。她直觉一定有什么东西改变了,新冠病毒在分子层面很可能引起了与当年SARS病毒非常不同的生物通路变化。根据她的经验,在最严重的外显症状出现之前,这种变化多半已经在人体血清的代谢物中有所体现,这为代谢组学的研究提供了可能。刘华芬第二天一大早就来到位于杭州的办公楼。她拨通了自己的老朋友、台州恩泽医院检验学部主任沈波的电话。
沈波直到当天半夜才腾出手来给刘华芬回了电话。
“刘老师啊,不好意思,”恩泽医疗中心是台州市唯一的新冠集中收治中心,当时已经收治了144位感染者(其中有37位是重症),她已经快两个星期吃住都在医院了,“你看这一天,这么多电话都没接到。”她的面貌和声音都很温柔,大事面前却总是表现出相当的果断。
隔着电话,沈波听刘华芬讲了那个年轻人的故事。这位老朋友对她说,她认为从代谢分子层面研究新冠的机理是非常有必要的。沈波明白她的意思——她们医院内部也已经启动了新冠临床指标的相关研究。她立刻说,她可以去组织协调收集病人检测后的剩余样本和临床数据,但出于安全考虑,这需要通过医院伦理审批、合作协议和样本送检规范等一系列流程。代谢组学的研究层面非常微观,如果能结合上游人体代谢的执行者(也就是蛋白质)共同进行研究,其结果就可以相互关联、验证,从而使结论更加可靠。她们想到了之前合作过的蛋白质组学科学家郭天南。

几公里之外的西湖大学,郭天南尚且不知道这一切。对他来说眼下的情况是时间一天一天过去,样品依旧在联系当中,而病毒正在扩张自己的领地。他不想再等。
他请专业人员用橡皮绳扎住自己和实验室几位志愿者的手臂,给每人抽了一管鲜血。随后,让团队中的一个研究员开始用伙伴们的血样做模拟实验,反复验证技术的稳定性和安全性。郭天南想要做好充分的准备——如果能获得样品,那么他们就可以随时行动。
伊笑就是那个被安排做模拟实验的研究员。处理自己的血样有一种奇异的感觉。她是个很年轻的鹅蛋脸姑娘,一年半以前刚刚硕士毕业来到郭天南的实验室工作,有着超越年龄的沉静和一双拿移液器时非常稳定的手。郭老师平时喜欢穿宽松的衬衫和西裤,脸上总有笑意。那是她印象中老师非常最煎熬的一段日子。她自己也一样。她专注地试图用伙伴们的血样缩短样品制备的时间(这是蛋白质组学研究的第一步,制备完成的样品才能被放到仪器上做分析,进而进行数据挖掘,所以这一步用时越少越好),一遍一遍与几位伙伴共同进行模拟实验,以此抵抗着新闻中不断上升的新增感染数字所带来的冲击。
终于有一天,郭老师告诉她事情有了转机。郭老师振奋地说,就在刚刚,国内知名的第三方检测机构迪安诊断凯莱谱实验室联系他了,希望跟他们实验室进行合作研究。老师让她做好准备,随时可能去迪安的生物安全实验室处理样品——真正的新冠病人的血样。
所以,当两天之后,这个冰冷阴沉的周日,伊笑终于坐在驶向生物安全二级实验室的车上时,可以想见她察觉到自己有些紧张。早上八点半,杭州西湖区的主干道空荡如洗。四周经过的车辆比雾霭之夜能看见的星星还少,城市巨大而安静,宛如电影场景。正在开车的是同事阮观,实验室的科研助理。郭老师不允许伊笑自己打车,特意让阮观接送。他在出发前叮嘱他们,一旦样本制备完成立刻送回学校,他和团队会在实验室等着,不管那时是中午还是半夜。

突如其来的加速
在郭天南他们一遍一遍进行模拟实验的时候,隔壁结构生物学实验室的负责人周强和他的团队正想办法重新赶回学校。1月底,年关将近,除了像郭天南这样家人在武汉的少数人以外,大部分学生和老师都已经在回老家的路上了。春节几乎是这些科学家唯一能够专心陪伴家人的时段。除夕夜前三天,周强和博士后鄢仁鸿先后看到了两条新闻:第一,武汉病毒所研究发现,新冠病毒是通过自身的S蛋白跟人体内的血管紧张素转化酶2(ACE2)结合,从而感染细胞的;第二,钟南山院士确认新冠肺炎肯定存在“人传人”现象。
鄢仁鸿马上给周强发信息。周老师,他说,看来我们那个ACE2的研究确实跟新冠很有关系。疫情看起来要严重了。
周强的回复只说了一个意思:抓紧时间回实验室。

周强团队,左起:鄢仁鸿、周强、张媛媛
新型冠状病毒顾名思义是冠状病毒科(Coronaviridae)的一员。其词根Corona来自拉丁语,意思是“状如皇冠的”。新冠病毒粒子平均直径90纳米(1纳米是10的负9次方米),想象一下,前面的这个逗号里可以轻松装下5000万个新冠病毒,比北京和上海的常住人口加起来还要多,并且你还却浑然不觉。只有在电子显微镜下你才能“看到”它们。55年前,一位专门研究普通感冒的英国医生第一次在显微镜中看到了冠状病毒,他发现这类病原体跟当时的所有已知病毒长相都颇为不同,每个颗粒都被一圈突起的小小尖刺环绕,就像是戴着一只皇冠。科学家们后来将那些小尖刺命名为刺突蛋白(spike glycoprotein,简称S蛋白)。它们是冠状病毒最重要的武器,病毒依靠它们进入正常细胞。
当年英国医生看到的是2019新型冠状病毒的近亲,不过,它仅仅能引起普通感冒。事实上,在2003年非典爆发以前,冠状病毒家族长期以来被认为只对动物有致死性,在人类中基本只会导致流鼻涕和咳嗽。一些公共卫生专家还一度把它们比作病毒界的“灰姑娘”——“闲来无事观察一下很是有趣,但完全不值得专门花工作时间来研究”。然而,不得不说,大自然总有办法证明人类的渺小无知。过去的20年间,冠状病毒完成了两次跨物种传播,每次都给人类带来重击。SARS(非典病毒)和MERS(中东呼吸综合症冠状病毒)都是致命的生物安全三级病毒,至今没有被批准的疫苗,没有特效药物。
现在第三次来了。这种全新的冠状病毒在2019年末通过某种尚未可知的途径,从自然界的某个角落来到人类世界。在某个毫不自知的时刻,几个病毒粒子进入某个人的呼吸道,窜入他的体内。这种寄生物在人体内游走,表面的尖刺、也就是S蛋白四处寻找相吻合的蛋白质分子,就像钥匙在寻找正好能插进去的锁孔。最终,在经过ACE2的时候,S蛋白成功粘附在了上面。钥匙找到了完美的锁孔。通过ACE2这个受体,2019新冠病毒跨越了人与大自然之间的模糊界限。肺部是人体内ACE2表达量较多的器官之一,在对新冠逝者进行尸检时,医生发现肺里遍布着粘稠的液体,就跟被浆糊糊住了似的。
周强团队开始研究ACE2源自于一个偶然事件。他是个结构生物学家,他们的工作有点像致力于发现新大陆的探险者,只不过他们是在微观世界探索,发掘生物体内那些支撑生命活动的分子长什么样子、如何工作。那种全人类第一个看到新事物的感觉很是令人着迷。去年,周强团队在《自然》杂志发表了一种氨基酸转运蛋白和另一种蛋白质复合物的结构,生物学界由此第一次知道转运蛋白并不完全是单独工作的,有时需要一个辅助蛋白让它稳定下来。这是世界级的杰出工作,也是团队中的主力、博士后鄢仁鸿从清华毕业、来到西湖大学的第一个重要成果,他很兴奋,以至于在做其他课题的时候也继续想着能不能巩固一下自己的发现。
在浩如烟海的文献里,他找到另一种氨基酸转运蛋白,跟他们之前研究的那种有亲缘关系,同样会跟一种辅助蛋白形成复合物——理论上,因为还从来没人能成功地将它们在人体之外表达出来,进行观察。那个辅助蛋白叫ACE2,它们附着在细胞膜上,主要功能是催化一种调节血压的激素。文献里关于ACE2还多写了一句重要的话:它是2003年SARS病毒的受体。因为这句话,周强决定同意和支持这个课题。非典那年周强正在清华读书,他记忆犹新,病毒让他没能上完那个学期的“中国式摔跤”选修课。
鄢仁鸿很快成功制备出了转运蛋白和ACE2的复合物。基于上一个工作的经验,一切进行得颇为顺利。他做得不慌不忙,一直到2019年12月,大多数时间只是在其余项目的间隙中“顺便”推进一下——团队当时正主攻一个跟癌症相关的分子结构,国际竞争异常激烈。此时,新冠肺炎的阴影已经悄然降落,可大部分人尚未察觉到它的存在。进入1月,他们把ACE2复合物拿到冷冻电镜下观察,顺利收回了数据,期间零星开始看到关于“武汉出现不明肺炎”的新闻——最初想着应该不会影响紧张了一年的实验人员先过个春节再回来集中精力解结构——接着,突然之间,全国就进入了紧急状态。
看到那两条新闻的当下,周强和鄢仁鸿都明白这对他们的领域意味着什么:全世界凡是还在运转,希望为抗击疫情出力的结构生物学实验室,都会第一时间攻坚病毒S蛋白和受体ACE2的结构。阻断病毒与受体的结合是最常规的制药思路,如果它们不能结合,病毒当然也就无法感染人体了。而能够阻断的前提,是知道S蛋白和ACE2分别长什么样、如何结合。
简而言之,周强实验室原本“顺手”做的“边缘”研究一下子成了全世界最重要的课题之一。不管有多么突如其来,现在他们是在跟时间和死亡竞争了。
鄢仁鸿过完除夕就开始买返程车票,他回家只待了不到五天。杭州当时已经报告了几十个感染病例,大年初二那趟火车被取消了。他换成初三的,又被取消了。鄢仁鸿的家乡在福州,福建省累计确诊尚且维持在个位数,爸妈忧心忡忡地问他,现在外面那么危险,为什么就不能在家多待几天?鄢仁鸿是农村出身的孩子。他的求