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关键词：COVID-19；灭活疫苗；国药集团
截至到美东时间2021年1月1日，全球已有29个国家启动疫苗接种，接种超过1,086万剂。接种人数超过10万人的国家已有6个，依次是：中国，美国，以色列，英国，俄罗斯和德国。
（终止疫情的竞赛。截图来源：彭博社）
中国已经接种了450万剂，占人口比例的0.32%；主要是国药集团的疫苗。
中国已于12月31日正式批准了该疫苗用于预防新冠病毒感染，并且免费接种。
计划到2021年2月初（中国春节前），中国将接种5,000万人。
很多朋友后台留言，对于是否接种、及何时接种疫苗犹豫不决；更多朋友希望在接种之前，进一步了解灭活疫苗。
所以我们就特撰写了一组国药灭活疫苗的资料，主要来源于
Nature
，
JAMA
，纽约时报和彭博社等。

1，

新冠病毒感染人类，

及免疫应答
2020年4月28日，Nature曾杂志发表了一篇极好的文章，介绍了新型冠状病毒感染细胞的复制过程及人体的免疫反应（T细胞和B细胞/抗体应答），及基于免疫反应的疫苗原理。
先看新冠病毒如何感染人类，
  • 第一步，结合。新冠病毒的棘突蛋白（S蛋白）与人体细胞的ACE2受体结合，棘突蛋白也是新冠病毒两个最特殊的结构之一；
  • 第二步，入侵。新冠病毒进入到人体细胞内；
  • 第三步，利用。新冠病毒在人体细胞内释放出RNA，并被翻译成为蛋白；
  • 第四步，繁殖。新冠病毒重新组装，由此完成了病毒的繁殖；
  • 第五步，释放。新冠病毒从细胞中释放出来，继续感染和破坏其他人体细胞。
在新冠病毒感染人体细胞的同时，人体的免疫功能也迅速行动，
  • 首先，识别。由一组被称为抗原提呈细胞（APC）的族群吞噬新冠病毒这个异物；
  • 然后，传递。APC将新冠病毒的蛋白成分（多肽）传递给辅助性T淋巴细胞（Th）；
  • 进而，激活免疫细胞。辅助性T淋巴细胞起到关键的信息传递作用，分别把病毒多肽信息传递给B淋巴细胞和细胞毒性T淋巴细胞。
  • 最后，杀死新冠病毒。从而使激活的B淋巴细胞产生抗新冠病毒抗体，抗体通过与病毒结合阻断病毒入侵人体细胞、甚至能够直接杀死病毒（体液免疫，抗病毒的主要途径）；辅助性T淋巴细胞还同时把病毒多肽信息传递给细胞毒性T淋巴细胞，后者直接吞噬和杀死病毒（细胞免疫）。
激活的辅助性T淋巴细胞、B淋巴细胞和细胞毒性T淋巴细胞除了直接与病毒作战，还能够将保存有抗病毒信息的细胞保存成“记忆细胞”组群。
在病毒与人体的战争中，关键之一就是数量对比：
入侵的新冠病毒 vs. 人体特异性免疫卫士
如果人体是否能够立即组织起足够的抗新冠病毒的免疫卫士，人体就能够取得胜利。

所以疫苗，就是通过病毒蛋白成分（多肽片段）无感染性地刺激人体免疫系统，诱导产生抗新冠病毒的抗体，以及针对新冠病毒的记忆细胞。
（图源：Nature）
2，
灭活疫苗的原理
为了制造灭活疫苗，研发人员首先从患者中收集到多个新冠病毒毒株，并选择其中繁殖最快的毒株进行培养，并培养大量的病毒。
随后，研发人员使用一种叫β-丙内酯的化合物，这种化合物能够结合新冠病毒并使之失活。灭活的新冠病毒不能再复制，但是，灭活的新冠病毒的蛋白质（包括棘突蛋白）仍保持完整，从而能够诱导人体产生免疫应答。
研发人员还将灭活病毒与免疫佐剂（铝基化合物）混合，以增强
免疫应答。

（灭活病毒。图源：纽约时报）
3，

国药集团的灭活疫苗
根据纽约时报披露，国药集团的北京生物制品研究所在2020年初研制出一种名叫BBIBP-CorV的灭活冠状病毒疫苗
。

由于BBIBP-CorV中的新冠病毒已经死亡，所以即使将其注射到人体手臂中也不会引起COVID-19；但一旦BBIBP-CorV进入人体，就能够激活人体对其免疫应答，即Nature中介绍的人体产生免疫细胞和抗体过程。
无毒性，却有免疫原性，是灭活疫苗的特点。
（灭活疫苗激活人体免疫应答。图源：纽约时报）
接种了BBIBP-CorV疫苗并诱导免疫后，人体免疫系统可以立即对入侵的新冠病毒做出反应。B细胞产生可以结合病毒的抗体。其中靶向棘突蛋白的抗体可以阻断病毒入侵到人体细胞，其他抗体则通过结合病毒使其死亡。
（灭活疫苗诱导的抗体消灭新冠病毒。图源：纽约时报）
2020年8月13日，河南CDC、武汉生物制品研究所和中国生物技术集团公司（下简称中生集团，隶属于中国医药集团，Sinapharm）在JAMA杂志正式发表其灭活病毒疫苗的1/2期临床试验结果。
临床试验设计：
国药集团的疫苗在临床前试验中效果显著。而这项临床试验中入组了320个受试者。1期临床试验96人入组主要进行3种疫苗剂量测试，分别接种3次。2期为RCT试验，224人入组，试验组给予两次疫苗接种，对照组仅接受铝佐剂。
安全性：
疫苗相对安全，受试者耐受性较好。无严重不良事件出现。最常见不良反应为注射痛，其次为发热。
中和抗体：
研究直接公布了注射后血清中和抗体的几何平均滴度（GMT）。
1期临床试验给予了3种接种剂量，高、中、低接种剂量在3次注射后14天分别为297，206，316。
2期临床试验给予2次接种，初次免疫后14天加强接种后14天的血清中和滴度为121；另一组初次免疫后21天加强接种后14天的血清中和滴度为247。
（国药灭活疫苗产生的抗体。图源：JAMA）
结果显示，国药集团这一疫苗无严重不良反应，而诱导血清中和效果十分显著；但未检测Th1淋巴细胞诱导的情况。
当我们把国药集团的疫苗与其他6个公布临床试验数据的疫苗的效果可以发现，中生集团这一疫苗是目前国内开发的诱导血清中和活性最好的疫苗；也不亚于美国辉瑞、英国阿斯利康和美国Moderna的疫苗。
但是，对于疫苗来说，最最重要的证据还是人群保护力；基于国药集团疫苗的3期临床试验结果，显示79.34%的预防效果。
由此，中国批准了国药集团灭活疫苗预防新冠病毒。而在此之前，12月9日，阿联酋批准国药集团的灭活疫苗；12月13日，巴林批准国药集团的灭活疫苗。
多位朋友留言问：
疫苗研发成为大国展示科技实力的竞赛，疫苗分配成为各国展示经济实力的竞赛。目前，这一竞赛已经进入到第三阶段：终止疫情的竞赛。在这场竞赛中，哪国会率先获得胜利？
Hanson答：
相信科学的人类会胜利。
疫苗竞赛确实存在，但却不是国与国之间、而是人类研发接种疫苗和新冠病毒之间的竞赛。
资料来源：
https://www.nature.com/articles/d41586-020-01221-y
https://www.nytimes.com/interactive/2020/health/sinopharm-covid-19-vaccine.html
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2769612
https://www.bloomberg.com/graphics/covid-vaccine-tracker-global-distribution/
编辑：Henry。微信号：healsan
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