「返老还童药」鉴定指南丨混乱博物馆

***文末有抽奖福利***

保持青春是所有人梦寐以求的愿望，而这几年NR、NMN之类的神药轮番轰炸，相信你身边已经有不少人在踊跃尝试。那么，这些产品的功效原理是什么？其中到底有没有猫腻？看完这支视频，相信能让你了解到更多的生物科技前沿知识，同时具备更理性的选择。

－文字稿－

人类可以阻止自然衰老的过程吗？

一些有钱人显然对这一课题非常有兴趣。比如2017年，李嘉诚就投资了2500万美元到一家叫做「ChromaDex」的公司，正是看中的它的一种NR产品，被盛传为李超人投资「长生不老药」。很快，无数富豪、诺奖得主「站台」类似产品比如NMN。

真真假假的传闻，甚至创造出了所谓的「神话」概念股。一时间，仿佛各种品类的「九转金丹」纷纷打出了下凡降价促销的双11广告，让我们这些凡人满脸错愕。那么这些东西到底是怎么回事呢？

首先我们要理解「衰老（Senility）」是什么。现在主流观点一般是从「长度（Lifespan）」和「状态（Healthspan）」两个方面考量。

前者很好理解，就是有机个体的预期寿命；后者则涉及到许多不同的参量，比如神经细胞数量，内分泌代谢水平等。简而言之，是在综合考量各项指标后的一个整体性的评价。

在众多的参量中，「NAD+/NADH」，因与多条重要的生化反应高度相关，而引起了人们的重视。

NAD又称辅酶Ⅰ，于1906年首次被英国生化学家亚瑟•哈登（Arthur Harden）和威廉•杨（William John Young）在利用酵母制取酒精的过程中发现。

在1936年，德国科学家奥拓•海因里希（Otto Heinrich Warburg）揭示了NAD的功能——通过其自身在氧化型（NAD+）和还原型（NADH）之间的转化，完成电子传导，并促进一系列生化反应的进行，比如糖酵解，氧化磷酸化，三羧酸循环等等。

这些反应中我们最熟悉的可能就是中学课本上的三羧酸循环。它不仅是一种高效的糖代谢方式，能够最大程度的通过氧化榨取糖中的化学能；它还是糖，脂肪，蛋白质和核酸之间转化、代谢的枢纽。

人体内的细胞不能直接利用物质中的化学能，而是需要将这些能量兑换成通用货币也就是ATP。而NAD就像是细胞内进行货币兑换的银行，将化学能大小不同的物质，通过中介变成统一的能量货币并支付给各种「打工人」——NAD消耗蛋白。

例如现在抗衰老领域比较火爆的PARPs蛋白，被认为与DNA修复相关；还有在调节生物节律，改善代谢功能方面展现出充分潜力的Sirtuin蛋白。

因此，NAD+/NADH能够在一定程度上反应机体内呼吸作用的强度。就像是经济的繁荣会给各行各业带来积极影响一般，更旺盛的呼吸作用会使有机体充满「活力」。

然而NAD+的水平会随着年龄增长而下降，这导致多种依赖NAD+循环来支付工资的途径逐渐丧失活力。一部人就想到通过外源性补充来提高NAD+的水平，从而使系统重新焕发生机。

2013，哈佛大学教授大卫•辛克莱尔（David Sinclair），就通过这种方法提高小鼠的身体机能水平，并取得了良好效果。这极大地激发了人们的研究热情，让人们重新审视NAD+在抗衰老领域发挥的作用。

在此之前，NAD（1987~）注射是一种在临床上用于辅助治疗的补充手段。但是从大量的实验结果来看，无论是口服还是注射NAD，都无法让细胞有效地利用所补充的NAD，也无法真正提高细胞内NAD+水平。直接补充NAD不行，只能另行他路。

人们通过研究NAD的代谢路径，找到了合成NAD所需原料。其中就包括了开头提到的Trp色氨酸（Tryptophan），NA烟酸（Nicotinic Acid），NAM烟酰胺（Nicotinamide），NR烟酰胺核糖（Nicotinamide riboside），NMN烟酰胺单核苷酸（Nicotinamide Mononucleotide）等。

其中色氨酸可以从各种日常的高蛋白食物中摄入；烟酸和烟酰胺其实就是维生素B3,可以在各种动物内脏，红肉，牛奶和蔬菜中摄取。

NAD+的补充路径主要有三条，分别是「从头合成（De novo biosynthesis）」，「Preiss-Handler」和「补救（Salvage）」路径。经过长期的研究，人们发现由于「从头合成」和「Preiss-Handler」所经历的步骤较多，且存在「限速酶」的限制，这两个途径一起合成的NAD+一般不超过总量的15%。

这就像短板效应：决定流水线产出效率的，往往是工作效率最低的那个人。因此理论上合成路径越短，整体的转化率越容易控制，效果也越好。人们因此将目光焦距于「补救路径」上。

在该途径中，NAD+被用做 Sirtuins, PARP和CD38等蛋白活动所需的能量和合成原料，而形成的NAM可以在一系列酶的催化下重新生成NAD+。辛克莱尔博士的研究成果正是在「路径短」这一点上做到了极致，NMN相比起两位前辈（NAM,NR），就只需一步就能被转化为NAD+。在其动物实验中，当服用NMN后，多项生理指标提示，中老年小鼠的生理年龄似乎暂时回到了青壮年期。

从产业角度看，早在2000年初，Elysium Basis 就以多位知名教授和诺奖得主为背书，推出了一系列面向「高端人群」，所谓具有延年益寿，重返青春功能的补给产品。NMN（2013~）作为后来者，自然会冲击更老牌的NR类产品。

于是就NMN和NR孰优孰劣这个问题，各方学者纷纷在顶级期刊上发表论文互相攻讦。比如NMN派发文章说我们的合成路径最短，效果最好；NR派马上反驳，无论是NMN，NR，NAM还是Trp在进入NAD+循环后都避不开「限速酶」NAMPT的限制。

从已有的动物实验和NR派给出的临床数据来看，NR是相同剂量下NAD+转化率最高的的前驱体（Precursor），而NMN暂时无法给出临床试验数据。

在论争尚无结果的情况下，NMN阵营却忽然从消费层面打破了战略平衡。2018年，赛立复（Celful）开发了酶定向进化技术，使得NMN的生产成本降低了90%以上。

各种NMN产品迅速下沉至中产甚至工薪阶层，并引发出一系列全新概念的群魔乱舞：比如某些护肤品开始宣传抗衰老功效（注:违反广告法）；利用NMN在氧化还原平衡中的作用的减肥药等等。当然，保健品会迟到，但永远不会缺席，虽然它们常常连不同烟酰胺类似物之间的关系都分不清楚。

为了让你不用花钱也能体验到返老还童的快乐，本期馆长将送出三份礼物——倒着走的钟表。

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参考文献：

1.Alam, H., Williams, T.W., Dumas, K.J., Guo, C., Yoshina, S., Mitani, S., and Hu, P.J. (2010). EAK-7 controls development and life span by regulating nuclear. DAF-16/FoxO activity. Cell Metab. 12, 30–41.

2.Hashimoto, T., Horikawa, M., Nomura, T., and Sakamoto, K. (2010). Nicotinamide adenine dinucleotide extends the lifespan of Caenorhabditis elegans

3.Braidy, N., Guillemin, G.J., Mansour, H., Chan-Ling, T., Poljak, A., and Grant, R. (2011). Age related changes in NAD+ metabolism oxidative stress and Sirt1

4.Lim, J.H., Lee, Y.M., Chun, Y.S., Chen, J., Kim, J.E., and Park, J.W. (2010). Sirtuin 1 modulates cellular responses to hypoxia by deacetylating hypoxia-inducible factor 1alpha. Mol. Cell 38, 864–878.

5.David. A. Sinclair., Ana. P. Gomes., Declining NAD+ Induces a Pseudohypoxic State Disrupting Nuclear-Mitochondrial Communication during Aging. Cell Metab. http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2013.11.037

6.Satoh, A., Brace, C.S., Rensing, N., Cliften, P., Wozniak, D.F., Herzog, E.D., Yamada, K.A., and Imai, S. (2013). Sirt1 extends life span and delays aging in mice through the regulation of Nk2 homeobox 1 in the DMH and LH. Cell Metab. 18, 416–430.

7.Mark. S. Schmidt., Charles Brenner. (2019) Absence of evidence that SI12a8 encodes a nicotinamide mononucleotide transporter. Nature Metab. https://doi.org/10.1038/s42255-018-0009-4

素材来源：

1.https://www.youtube.com/watch?v=XEr-ZI28YXk

誠哥掟2億研製「不老藥丸」　港代理︰60歲可以重回20歲

2.https://www.youtube.com/watch?v=BbrFHk9Wkbo

How we age- incredible time lapse video

3.https://www.youtube.com/watch?v=_H9citCL46M

90 Years Old in Less Than 3 Minutes

4.https://www.youtube.com/watch?v=NW8IxtCundY

Anti-Aging Compound in Human Clinical Trial: Will Boosting NMN Slow Aging?

5.https://www.youtube.com/watch?v=Mf6bQZh_GYs

Rewinding the clock on aging blood vessels

6.https://www.youtube.com/watch?v=HJI11Fj4jYs