讲座导读
新药寻找如同“在茫茫暴风雪中找到一个成功的希望”,晶泰科技致力于以计算驱动药物研发,以降低药物研发成本和患者用药成本,提高成功率为己任。
晶泰的研发工作从以下两个层面来解决新药研发的困境:
1. 如何在虚拟的世界构造化合物空间;
2. 如何准确发现虚拟空间中真正的药物。
晶泰在扎实的量子力学和物理模型的理论基础之上,构建了以深度学习为基础的人工智能分子生成算法和支撑所有计算的云端超算方法。在此技术架构之上,广泛地延展到不同的药物发现领域,如小分子药物设计、多肽研发、抗体和蛋白类药物研发等。
实际案例表明,晶泰采用计算与实验相结合的方法,可有效提高新药发现、晶型研究等方面的决策效率,大幅缩短项目周期。
“Smarter Science, Better Lives”,晶泰希望运用更好的科学来给人类创造更好的生活,使一行行冰冷的代码带上人文关怀的温度。
讲座内容
“他就想活命,他有什么罪”,赖力鹏博士以电影《我不是药神》中的经典台词开始了此次主题分享。晶泰科技致力于以计算驱动药物研发,以降低药物研发成本和患者用药成本,提高成功率为己任。赖博士将新药寻找过程比喻为“在茫茫暴风雪中找到一个成功的希望”,我们希望用计算的方法去拨云见日,让我们的目标更加清晰可观。
传统途径研发一种药物需要投入9-15年的时间,花费十几亿甚至二十多亿美元,最后仅有不到10%的成功率,总结说来就是投入高、耗时长、风险高。据估计,2024年全球药物市场容量将突破1.5万亿美元,在如此巨大的市场需求之下,药企研发回报率却在逐年下滑,因此,新技术对于药物研发的意义是不言而喻的。
晶泰科技选择生物医药方向的动力除了市场因素,更看重其社会价值。目前仍有60%的疾病缺乏有效药物,50%-70%患者对重磅药物没有响应。作为药物研发的科学家,如果可以将之前所学的知识运用到药物研发中,并开发出有效的药物,真正帮助到患者,让大家得到及时的治疗或者更早的接触到对其有效的药物,这样的研究成果将给社会带来巨大价值。
晶泰科技基于量子力学、人工智能与云端超算来构建新药研发引擎和生态链平台,让药物研发成功率更高,速度更快,成本更低。本质上说,晶泰的研发工作其实是为了回答两个问题:1. 如何在虚拟的世界构造化合物空间?2. 如何准确发现虚拟空间中真正的药物?
1. 如何在虚拟的世界构造化合物空间?
如同Google,百度,Bing等搜索引擎在浩瀚的互联网世界中找到准确的信息一样,药物寻找也是相似的过程,不同之处在于互联网搜索是基于已有信息,而药物寻找需要自己产生内容,比如构建之前不存在的化合物或分子。2017年Nature的一篇文章《The Drug-Maker’s Guide to the Galaxy》中提到潜在小分子的总数量大约为1060,而实际操作中我们能接触到的数量约为1010-1012,因此从数量级来说,我们目前能接触到的或者能进行实验筛选的化合物和潜在能成药的化合物之间有巨大差异。在这样的数字基础上,构造化合物空间面临的一大难点就是1060这个数字字过于庞大,无法做到将所有化合物在计算机上遍历、搜索和筛选,因此如何利用有效的算法在这一庞大化合物空间中针对特定靶点或疾病完成更精准的采样和挑选是至关重要的。为了解决这个问题,晶泰科技构造了一整套利用深度学习进行化学空间构造的算法——Io。Io是木星的一颗卫星,拥有很大星球密度和活跃地质活动,寓意该算法像Io卫星一样,在平静的表面下是7*24h不间断的化合物探索活动,也象征了Io算法的开发之于新药研发如同Io卫星之于天文学发展具有重大的突破意义。
2. 如何准确发现虚拟空间中真正的药物?
从计算方法来看,药物发现过程是一个多目标优化问题。举例来说,如果我们希望设计一款针对某一蛋白质靶点的靶向药物,第一步是通过Io算法生成、筛选出不同结构的化合物,构造一个化学子空间,然后针对生物活性、多种成药性、可开发性等条件进行层层筛选,最终将满足多个条件的最优解或局部最优解挑选出来,最后通过实验室验证对过程进行优化迭代。
“药物发现是一场我们与自身的理性对话”,而人工智能的引入可以让我们看见在人类自身知识积累之外的模式或规律。新药研发中机器学习的运用得益于机器学习领域的迅猛发展,比如基于序列(基因序列、氨基酸序列)或基于网络(蛋白质互作网络、药物蛋白相互作用网络)的研究等都已有相应的发展。
晶泰认为,要解决药物研发的困境,核心仍在于从科学层面上回答如何找到创新的分子结构,如何运用计算的方法对这些分子结构进行精准的评价和测试。因此需要非常扎实的底层理论基础,即量子力学。其次,在理论基础上,构建以深度学习为基础的人工智能和支撑所有计算的云端超算的方法。在这样一个底层的技术架构之上,可以广泛地延展到不同的药物发现领域,如小分子药物设计、多肽、抗体和蛋白类药物设计,同时也可为药企提供定制化的AI模型解决方案。
赖博士介绍了两个晶泰科技完成的案例。第一个是晶泰和合作方之间共同完成的利用AI+物理模型加速下的新药发现。项目从2019年3月启动,经历两轮设计和实验测试的迭代,在2019年10月提交了专利申请,项目总仅耗时7个月。另一个是晶体结构预测方面的案例。晶泰利用计算+实验的模式,仅用37天便明确了药用晶型,而如果使用传统实验方法可能需要超过一年的时间。
最后,赖博士也简单介绍了晶泰科技公司的发展历程。晶泰科技2014年初始于MIT校园,迄今为止完成了B+轮融资,获得了共计6500万美元的融资。公司总部位于深圳,并在北京、波士顿、上海设有分部,有近200名员工,其中大部分员工负责研究和开发。成立至今,晶泰科技已经成功为来自美国、欧洲、中国、日本的40余家先锋药企提供了药物研发服务。
“Smarter Science, Better Lives”,晶泰科技希望通过更好的科学为人类创造更好的生活,使一行行冰冷的代码带上人文关怀的温度。
Q&A导读
晶泰科技在早期通过领先的核心技术如晶型预测的盲测来赢得与辉瑞等药厂的合作关系,后期则动态的通过商务团队和科学家去和客户接触,满足需求,探索更高的价值。
晶泰的黑科技有三:以物理模型为基础的研发;量化计算提高精确度和运行效率;AI方法,如特征的选取方法等。
晶泰对人才的期望:在药物发现和药物设计方面具有专业度;以及算法研究如数据科学的人才。
晶泰的核心优势:专业的力场开发团队和做量化的团队,以及在物理模型和AI的结合多年积累。
晶泰AI技术的价值:1.计算能带来价值是因为减少了实验的次数和试错的次数,随之而来的是一个巨大的成本节省;2.可在药物研发早期阶段对后期可能存在的风险进行规避;3.通过计算的方法去找到分子合适的晶形结构,或者通过靶点去寻找可能的潜在药物分子。
Q&A回顾
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Q1  晶泰科技是如何在世界范围内获得客户的?目前已经达成的合作的客户都有哪些?主要是在药物研发领域的什么方向?
“我觉得从获得客户角度来说,可能有一些经历可以跟大家分享。首先在药物工业,我们面对的是药物的早期发现过程,所以我们认为结果导向的。不管是早期,这个技术在社会上是多么火热,或者是大家觉得多么fancy的一个技术,但实质上如果要真的与药企建立实质性的合作,其实还是要看这个技术最终产出的结果是怎样的。
所以在早期我们与核心药企客户建立合作的过程中,其实也是通过晶泰在一些核心技术点上有实质性的结果产出。比如在2016年辉瑞有一次对晶型预测的盲测,相当于他们出了一个类似于考题,我们通过计算的方法去回答。然后他们会将计算方法和他们的实验结果进行对比验证。在这一次盲测中,我们用了三个月的时间去预测,最后得到的结果跟辉瑞的实验结果有非常完美的吻合。 
正是这样的结果成功说服了我们的第一个大客户——辉瑞。在合作过程中,从晶泰科技的角度来讲,其实我们想解决的是通过计算的方法来研究物质底层相互作用的问题,这个相互作用,从物理的层面上来说,我们可以去研究小分子之间的相互作用,其实就是晶体的堆积,也可以是小分子和大分子的作用,比如说配体和蛋白靶点的结合。其实在合作过程中,辉瑞也看到了这个底层技术的延展可能会带来更多价值,所以我们的合作也不断的从晶型向药物发现等更广泛的领域去拓展。
随着晶泰业务的发展,我们逐步在国外和国内组建了专门的商务团队,这部分同事会与更多的药企进行接触,同时在这个过程中,我们的科学家也会参与其中,与客户一起探讨新技术和实验的方法如何结合能创造更高的价值。
目前晶泰的客户范围是比较广的,首先从地域分布来说,在国内,包括海外,像美国、欧洲,还有亚洲的一些其他地区都有相应的客户。其次在领域方面,会涉及到药物开发后期的领域,包括药物晶型预测和晶型开发等,也会涉及早期的药物发现,如小分子药物发现,以及包括像多肽类的生物药发现。”
Q2  晶泰科技目前的核心黑科技都有哪些?
“作为晶泰来说最核心的主要有三个方面。
首先是最底层的以物理模型为基础的研发,我们和合作方首先是在计算化学领域共同开发的下一代的新的力场,通过开发新的力场去提供更准确的力场参数,同时覆盖更大的化合物空间。为后续的不管是动力学模拟或是其他的自由能微扰等提供一个新的基础。另外我们也会更关注包括量化计算、自由能微扰等高精度方法的进一步开发。所以我们会自己去做代码研发去提高算法效率,同时也会做基础的计算方法开发,提高代码的计算准确度。
另外一个核心技术是在AI方法上面。在AI技术这块,晶泰重点关注的其实是一个表示方法或者特征的选取方法。因为在研究这个药物发现的过程中,我们发现我们所面临的问题是多元化的。
像刚才PPT里展示的,即使在一个项目里面,可能我们会用到不同的特征提取方法,然后另一方面即使对于同样的系统,在处理不同的预测属性的时候,也会用到不同的特征。比如说对于蛋白,我们需要去对蛋白的一级结构,有一种做特征提取的方式。然后在这个过程中,对于小分子配体需要对它的结构进行特征分析,在整个药物的设计过程中,包括它的一些副作用的判断,可能会对于药物靶点的相互作用网络进行分析。所以如何对这些生物化学体系有一个好的特征表示方式,是我们在AI方面是重点关注的。
同时前面提到的分子生成算法也是我们现在的一个核心关注方向,就是如何帮助药物化学家去探索那些过往人类所没有探索到的化学空间,让机器做更高效的采样。
第三个方面是计算资源。从晶泰的角度来说,我们会关注如何在现有的云计算的基础上,怎样能够更灵活、更高效并且更稳定的去支撑我们所有的计算。目前晶泰在云端能够调度的CPU的核心数量已经远远超过百万的CPU核心,这为我们的计算能在需要的情况下快速稳定完成提供了有力保证。”
Q3  现在是否还在招聘?主要是一些什么样的岗位,作为学生或者说作为一些young professionals,他们应该拥有怎么样的技能和去学习怎么样的基础知识,才能成为一合格的Candidate?
“非常好的问题!首先晶泰是持续希望那些愿意投身于创新药物研发过程中的人才加入。晶泰是一个多元化的跨界的团队,其实这也是一开始我们觉得晶泰可能可以对药物创新创造价值的地方,我们希望有不同的技术结合到一起来创造价值。所以在人才方面,一方面我们会去寻找那些在药物发现和药物设计方面更具有专业度的人才,另一方面也期待有更多在算法研究方面,包括在数据科学方面,有更深造诣的人才加入。
当然更重要的一点是在晶泰内部,我们需要这两方面的人才能够彼此对话、交流。所以我们希望不管你的背景是生物化学、物理、算法、数学或者是数据科学,都需要你对你所面对的领域充满兴趣和期待。因为只有这样,我们才会相信,一个先进的技术可能是来自计算机领域或者是数学领域,同时可以和化学物理里面的药物研发的需求能够有紧密的融合和协调。”
Q4  一些比较开源的社区,如github,有很多特别厉害的researcher,他们也会自己去读一些paper,或者说自己去创造调试一些他们自己的machine learning模型,还是说一些药物研发模型,那么您觉得这种数据算法上的开放共享,是否能成为这种computer aid drug design的一个必然趋势?
“我觉得它会为这种新的比如说计算驱动下的药物研发提供一个非常好的基础条件。首先从数据的角度来说,如果是以机器学习为基础方法的话,肯定是离不开这些数据的。在这几年其实在药物发现里面有更多的机器学习方法的涌现,一部分是因为在这样的社区里有一些研究者会从文献里整理数据并反馈给社区,另一部分是像一些政府机构,甚至是药企,他们也会做一些数据的整理和清理,并且进行分享。
其实在新冠疫情期间,有很多研究机构也整理了相当多的过往文献,比如SARS研究的数据,也是放到github上面去跟大家分享。所以我觉得这会成为一个新方法诞生的土壤。另一方面更重要的是药物研发它本身的特点其实是一个链条非常长的过程,所以不管是用AI的方法或者是计算的方法,它和其他领域相比而言,一个大的挑战就是它的验证周期非常长。就这个方法我们可能通过一些比如说交叉检验,或者是基于过往数据的验证是比较容易验证这个方法有效的。但这个方法如何应用在时间跨度可能在3-5年的药物早期发现的过程中,它能不能真的发现一个药物,这个周期就会更长。所以在这个过程中也会去看待说这么一个社区,然后社区里面有不同的参与者,有些可能是早期的生物学靶点的确认和验证,然后到后续的化学分子或者结构的设计,然后再往后可能是像一些生物学的验证、合成等实验方法的介入。那么这个社区怎么样能够将上下游连接起来,更高效的对方法在实际药物发现过程中的效率进行验证以及给予反馈和迭代优化。那么我觉得这个可能是对计算和实验结合来加速药物发现的一个非常关键的部分。”
现场观众提问
Q5  这位同学想知道,在晶泰科技早期的融资方面,资本是怎么帮助晶泰科技成功落地,比如深圳?
“在早期的过程当中,首先我很感谢投资人。其实在非常早期的时候,我们是有一些技术想法和积累的,但我们最早做的是药物晶型的稳定性预测,对于计算方法到底能不能用在这种大体系的药物分子的晶型预测上,大家其实心里都没底,甚至有些反馈会告诉我们这件事情其实是不可能完成的。
所以非常感谢我们早期投资人在非常早期的时候就能认可我们在这个方向的尝试和努力。我们把早期资金投入中相当大的比例用到对于晶型预测的核心的技术点的突破和研究中。因为有了资金支持,在16年参加辉瑞的盲测的时候,我们就已经具备了一个相对完整的算法,这个算法可能后期我们还在持续不断的提高和改进,但在当时已经足以解答辉瑞给我们的那份考卷。所以早期的资本和投资为我们开发技术提供了巨大的帮助和支持。”
Q6  运用量子物理模型算法去结合AI计算是晶泰科技的独特之处吗?结合物理的优势在哪里?以及也有一些其他的公司也在做一些类似的计算方面的platform,您觉得晶泰科技在市场里的一些竞争优势大概是什么样子?
“首先我是很respect所有在药物研发方面,对如何用计算和实验去加速药物研发过程,所有公司付出的努力。因为我觉得找到这个药其实对人类来说是一个非常宏大的事情,然后每家公司做的其实客观说都是研发环节当中可能关键的,也是非常具体的一个环节。
然后从晶泰角度来说,我们是结合物理模型和AI的方法,我们的核心点,第一是我们的团队在这两方面都有比较多的积累和经验,比如说我们的力场开发团队和量化团队,其实在相应的专业领域都有很多年的积累,这也是为什么我们在进行预测这件事情上面能够做到之前的研究者还不能做到的一个高度。当然所谓的研究也是基于前者研究的一个基础之上的,站在巨人肩膀上的一个创新。
然后在物理模型和AI的结合上面,可能会分为几个层面:首先药物的筛选过程,不是一个单目标的筛选过程。所以在筛选过程中,我们会用到基于AI构建的,比如说活性的评价模型或者成药性评价模型,同时在做高精度计算的时候,会用到像我们自己开发的自由能微扰或者是一些动力学模拟的方法,然后在更细的技术层面,这两个方法本身就存在融合,比如我们在解决一些量化计算的过程当中,可能我们会引入一些AI或者机器学习的方法,去加速一些采样或者是计算的过程。
同时我们在构建AI模型的过程中,可能会引入一些计算的方面,或者是从domain knowledge去引入的一些特征参数。所以这两个方法本身在提高上面其实也可以相辅相成。
那么在晶泰角度来说,一方面是我们在AI和物理模型方面都有专业的团队来进行各自的研究。另一方面这两个团队之间也会有非常紧密的交流和融合,然后来彼此促进各自方法的开发。”
Q7  感谢赖博士的分享,我有一个非常好奇的地方,在晶泰当时转换prototype/原型算法到commercialize product的过程当中,translational方面有什么比较大的难点?晶泰科技是怎么实现从prototype到product的?
“我们在最开始的那段时间,比如说在晶型预测这件事情上面,实际上我们一开始在MIT得到了很好的支持,MIT有一个机构叫Venture Mentoring Service(VMS),他们会帮助创业者去define从prototype到product的转换。当时支持我们的几位校友,有两位曾分别就职于辉瑞和阿斯利康,有相应的药物研发经验,还有一位是连续创业者。他们在早期给予了我们很多建议,比如我们关注晶型研究这个方向。他们会帮助我们去define、定位,在晶型预测这件事情,我们是应该提供一个产品,还是一个服务。如果是一个服务的话,它的核心服务点是什么?然后我们根据这个去反推我们的技术挑战还有哪些,也就是要达到怎样的标准,我们需要做到哪些技术突破。而且我们当时也获得了一些融资,就把这部分资金特定的用于去突破这些核心技术点。因此就很有针对性的在to B的服务领域里打开了第一位标杆客户,然后基于标杆客户,后面很多事情其实相对会水到渠成一些。”
Q8  晶泰科技在上面和规则和阶段大概花了多长时间?从原型算法到最后可以能达到一个 consumer这种product这种级别的service?
“简单来说,我们大概是从2014年的下半年开始研究市场,并且开始接触MIT的VMS,之后是在2016年底完成了与辉瑞的盲测。当然这个过程中有很多阶段性的进展,包括像和一些研究机构或者药企都会有相应的交流。在商业上达到一个我们认为重要的里程碑,是在2016年底。”
Q9  晶泰科技现在用的这些AI技术,它做一个 drug discovery pipeline,它成本大概是多少?因为我觉得谷歌等公司提的很多方法都非常昂贵。
“具体的成本数字可能还不方便直接透露,但其实从药物的价值上来说,我们会觉得计算方法对于药物研发所创造的价值并不只在这个过程的成本节约上。因为首先计算的成本肯定是比实验的成本要低。从刚才那个案例的结果上来看,整个过程因为用了计算的方法,它可以对实验要去探索的化合物空间在量级上有一个巨大的缩小。从项目启动到申请专利,我们合成了不到100个化合物,那么传统的新药发现过程可能要合成数千个化合物,实际上实验的成本是远高于计算成本的。
所以如果这么算的话,其实计算可以带来价值是因为减少了实验的次数和试错的次数,所以带来一个巨大的成本节省。所以并不是单纯的说计算能够比实验便宜多少。
第二个事情是说,因为用了计算的方法,比如说用AI的模型的话,在药物筛选的早期,我们不仅可以对活性这些指标进行评价,也可以更广泛的对这个药物后期,包括毒性等进行一个早期评价。这样其实很大程度上降低了药物进入临床前,甚至是进入临床研究的失败风险。我们知道这个药物研发越往后走,它的投入越大,如果在研发后期失败的话会带来巨大的损失。
所以计算方法的另一个优势是能够在早期对后期的风险进行规避。从这个角度来说,计算可以提前规避后期风险,带来的价值是更大的。
第三个方面是像我们做晶型预测或者是新药发现,其实我们是可以创造一些从0-1的东西,比如说针对一些很难结晶的化合物,或者是针对一些难成药靶点,我们可以通过计算的方法去找到分子合适的晶形结构,或者找到靶点可能的潜在药物分子。这个事情其实也不只是从成本的角度上去考虑。”
Q10  我自己做量子这方面不是很多,但是我觉得跟同事讨论起来的时候,他们的计算时间都比较长,然后报告里边也提了,能把时间缩短很多一年可能缩短到多少天,这个怎么来实现?
“其实本质上来说,一方面是我们会对一些量化计算方法本身去做优化。另一方面是我们会把前面提到的不同层级的方法进行一个组合,比如说QM的计算,它是非常耗时的。其实现在也不会把QM的计算用在整个体系上面,要筛选100万的分子,我们不会对所有的分子都进行自由能微扰计算,我们可能会把一些AI的方法和QM的方法进行结合,因为AI方法的特点是一旦这个模型训练好之后,它做influence的速度是非常快的。但它的缺点是基于现在的数据量,它可能不能非常准确的计算,比如说分子和靶标蛋白的结合自由能等等。所以我们会把不同的特点,比如说速度快、精度低和速度慢、消耗资源但是精度高的方法进行一个组合。
然后在这个过程中,AI可以帮助我们在总的空间里面做更好的采样,采样如果高效之后,用于高精度计算的次数就会减少,所以会把这种AI不同的方法的组合以及更好的采样方式和消耗资源的高精度计算方法相结合,来减少计算资源的消耗。”
Q11  所以您说的也是应用在晶型预测那一部分的,这个策略不光是用于药物的早期发现?
“对。从晶泰的角度来说,作为一家公司,我们技术能够延展到不同领域,是因为它们其实是建立在同一个方法论上,所以这些在晶型和药物发现里面都会有比较好的效果。“”
Q12  通过深度学的模型,筛选化合物从600万个到了几千个。我想知道这个模型是怎么training出来的,training的dataset从哪里来?比方说换一个target的话,这个模型是不是是需要变了,还是说这个模型对于所有的情况都可以?第二个问题就是说关于采样的问题,在药物发现里边,想把自由能算的比较准。一个是力场,二是要做sampling。你们对于sampling问题是怎么解决的?
“先回答第二个问题吧。因为刚才提到的sampling的问题,更多的是说在做比如晶型的这种组合,还没有涉及到比如说动力学模拟的采样问题。这一方面我们有一个专门研究力场的group,如果您感兴趣,我们可以线下保持联系,沟通更多的技术细节。然后我刚才提到的sampling,更多的是当我们面对比如说药物筛选,它可能成药的化合物空间是10的60次方,但我们在不能遍历空间的情况下,如何能高效的把针对特定靶点的潜在有效子空间采样出来,构成一个虚拟化合物库,这是我们重点关注的。相应的方法其实在文献中会有一些相应的研究,像基于一些迁移学习或者是强化学习,主要是基于比如实验反馈或者是高精度的计算反馈的方法来做这种更有针对性的采样。
然后第一个问题是说从600万的分子到几千个的筛选过程当中建立AI模型,它的训练集以及是针对某一个项目,一般来说是需要重新训练的。原因是在整个不管是我们构建的基础模型,还是在过往项目中构建的模型,它所针对的化学空间可能是不一样。这个不一样指的是当我们做一个新的项目,它涉及到的化合物结构,在相似度上可能和之前用来建模的训练集有比较大的差别。所以直接把过往的模型拿过来用的话,它的精确度可能会受到影响。
所以通常来说我们针对一个项目会对模型进行一个refine的重新训练,然后从600万到几千个化合物的筛选过程中,我们会根据项目需要选用多种模型,可能会涉及结合力预测、渗透性、溶解度,还有一些毒性等各方面的评价模型,所以最后得到的1000多个化合物,可能不仅仅是在bingding方面表现比较好,同时在其他成药性属性上也会有比较好的表现。”
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