陌上美国

‍‍北京大学84级“拔丝学堂”39期,请来84生物系刘心医生,为大家做了关于“癌症治疗中的常见问题和误区”的讲座。刘心在美国芝加哥做癌症血液科医生,曾经在拔丝学堂分享过“临终关怀与舒缓治疗”的知识。


北大84级校友肖灵、罗金环、唐峋、蒋文、郭京华负责本期的文字录入和校对,郑萍制作了音频。


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大家晚上好,在国内的同学早上好。很高兴为大家有机会在这里座谈,我很喜欢我们一起的这个座谈会,因为可以用专业的知识和大家一起聊聊天,也特别谢谢罗新同学,还有我们班韩利民班长的组织。


先自我介绍一下吧。我88年大学毕业以后就来了美国,主要是在密西根。先在底特律附近的Wayne State University得到了生物化学的博士学位,后来又在那边念了医学院,获得医学博士学位。然后在密西根大学、加大圣地亚哥(UCSD)医学院先后进行了内科住院医、还有血液癌症方面的专科训练。


我现在在芝加哥的西北郊做癌症血液的专科医师。我的个人爱好有中国书法、网球、烹饪和唱歌。刚才放了一首歌到这个群里面,大家如果有相同爱好的同学,我们可以以后多多的分享切磋。



这里有两张照片,上面那一张是我们几年以前,毕业30年聚会的时候,在未名湖边上,我以前室友姜有杭同学帮我照的。下面这一张是我在疫情当中的近照,样子基本上没有变,就是嘴变了一点。



今天感谢大家对这个讲座很有兴趣,提了很多有意思的问题。今天早上大家还提了新的问题,所以我只准备了一些问的比较多、比较常见的问题,算是规定动作吧。等我讲完以后,会留在这里继续跟大家一起分享。大家问的癌症遗传学方面的问题,因为时间的关系,可能今天只能讲一些比较粗浅、表面的一些知识。以后大家有兴趣的话我们可以再继续探讨。



恶性肿瘤跟良性肿瘤有什么不同

这是一个跟病理有关的问题。我想有几点吧,像这张幻灯片上讲的,第一条就是所有的肿瘤都有一个失调性的生长,英文叫Uncontrolled proliferation,就是因为是它丧失了定期的凋亡,loss of apoptosis,从这种可能性上发生的变化。



另外一个很大的问题就是Infiltration,侵润性。懂得病理的同学们可能知道,就是在上皮细胞,还有一些腺体细胞,都有一层很重要的组织叫基底膜(basement membrane)。癌细胞有穿透基底膜的机能,所以能够到组织外边去。像上面图片小圈里面1就表示它只是一种增殖,还没有变成癌症,或者是它只是腺体里边的癌变,还没有变成扩散性的癌症。2是穿透了那个基底膜,已经可以扩散到周围的组织,甚至有远距离扩散的可能。2就是变成了癌症,1还没有变成真正的癌症。

第三条就是它有扩散的能力,不仅是在局部的扩散,还可以扩散到远处,通过淋巴或者血液到其他的器官里边。

下一个就是在其他的器官里面,它要能适应。比方说一个乳腺癌的细胞,它要走到肝里边,它要适应肝这个新环境里边的不同的变化,也不是一个很容易的事情。

另外很重要的就是,它能够避开免疫系统。因为一个癌细胞走到另外一个地区,就会有免疫系统识别、攻击,它也有一些办法能够避开免疫系统的,这个能力也很重要。

特别是对于实体的癌症,它能长成一个癌症的肿瘤,一定要有往自己里边的细胞输送营养,这些能力就是要有制造新血管的能力。

上面这几条是恶性肿瘤一定要具备的。可以看出来,形成恶性肿瘤其实也是很不容易的事情,从一个普通的细胞先变成一个肿瘤,然后再变成一个能够扩散的肿瘤,这里边还是有很多变化的。每一步都是可以研究,做出对癌症有作用的药物的地方。另外,癌症从一开始还不是看得见的肿块之前,就已经开始具备了能够扩散到身体其他部分的能力,所以癌症本身并不仅仅是一个看到的肿瘤,它实际上一开始就是系统性疾病(systemic illness),“这个概念是很重要的。


二、早期的癌症做完了手术之后为什么还要做化疗?

这个时候的化疗,我们的名词叫Adjuvant chemotherapy,也就是翻译成"术后化疗"。术后化疗这个概念其实就跟我上面讲过的,就是癌症本身的出现就已经是系统性的疾病,即使你没有看到这个癌症的扩散,形成一个看得见的肿块,它已经在身体里面有一些癌细胞,已经具备了在别处生长的能力,所以你一开始就要把它看成是一个系统性的疾病。虽然现在的检查像PET scan或者CT scan,他们检查的下限都是肿瘤半厘米或者一厘米,但是你看不到它,不说明它不存在。

所以说,术后化疗并不是治疗可以看见的癌细胞(not treat any visible cancer),它是防止癌细胞再次回来(treat possibility for cancer to come back),这个概念可能有的病人不太好理解。别人老问我说,“我没有癌症了,没有看到任何图像上有癌症,为什么还要做化疗?”只有了解上面我讲过的这个癌症是一个系统性的疾病,就能更容易理解这个概念。经常的困难是,有的时候,有一些手术医生不太了解癌症的时候,总是跟别人做完手术,就说I got it all,就是“我都拿掉了”,这样造成很难跟别人解释为什么还要做这个化疗。这就要跟病人解释这个“看见和看不见”(seen and unseen),我下边引了一段圣经里面用过的话,有一定的道理。这句话就是”what is seen is temporary, but what is unseen is eternal“(看见的是暂时的,看不见的是永久的)。平常我花很多时间要跟别人解释这个。


所以我经常跟同事说,跟病人讲的话,你可以说手术很成功,拿掉了所有能看到的癌细胞,不要跟他讲”全部拿掉了“。因为这样的话,病人到我这边来,我就要解释半天为什么他身上的癌细胞没有“全部拿掉了”。所以呢,这个也算是一个误区吧。很多病人不太愿意接受这个事实,他们总说“我的病是早期的,已经切掉了,为什么还要做化疗?”根据就在这。


这个术后化疗很多数据都是经过了很多人、成千上万人的这种随机对照实验(randomize controlled trial)说明它的效果,所以虽然是图像上面看不到变化,但实际上是通过了很多的临床实验证明了它的效果。



我就拿这个colon cancer(肠癌)做一个例子。结肠癌,我们在遗传学上知道的也比较多,比较有名的一个基因叫FAP,或者是familiar adenomatotic polyposis (腺瘤性息肉), 表现症状是它经常在肠道里面出现很多的息肉,一般都是大于100个,甚至于很多很多,这些息肉经过一段时间就会变成恶性的肿瘤。主要的突变 是APC基因,这个基因虽然很厉害,但它只是能够解释大概小于1%的结肠癌的情况。另外的一个更常见的遗传性肠癌叫Lynch Syndrome (非息肉结肠癌Non-polyposis colon cancer)。大约占肠癌的20%左右,是在DNA错配修复的其中一个因子出现突变。这些突变还会造成子宫癌,卵巢癌,胃癌和脑癌。


肠癌大概在八、九十年代的时候就有一个很有名的临床实验,说明就是主要有两个药的组合,叫fluorouricil和leucovorin这两个药,它能够减少这个癌症的复发率大概40%-50%左右,所以是一个很大的效果。


大概是过了十五、二十年左右吧,到了2000年早期,发现如果再加上另一个药叫oxaliplatin,大家要是接触过这个肠癌病regimen的时候可能听说过就是叫FOLFOX,这个药又提供了大概多了5%-6%的这个效果。现在一般III期肠癌的存活率大概至少是80%以上,你看比较保守的那些报告上也是差不多这个数字。

因为不想把所有的术后化疗的癌症都讲一遍,我只是拿这个结肠癌做一个例子。这个东西往往就是很多外科医生经常跟别人讲”我都拿掉了“,我要跟病人解释为什么你还要用化疗。经常用这些数据跟别人讲,理论根据就在这里。

有同学问了有不少关于遗传学的问题。有两大类的癌症,遗传学搞得比较多,一个是乳腺癌,一个就是肠癌。我把这两个稍微讲一下。

在美国大概每8个妇女,就有一个得乳腺癌。实际上就是说,遗传的变化就是有基因突变,这些变化主要是BRCA1、BRCA2,造成了5%到10%的乳腺癌。从另一个角度看,如果你有了BRCA1或BRCA2的突变的话,那么大概在80岁以前的时候,会有70%-80%的机会会发生乳腺癌,还有其他的癌症的可能,比如像那个卵巢癌。另外乳腺癌的基因,还有一些其他的变化,像p53、PTEN。还有其他的一些基因,这些基因我们比较少见,而且了解的也不太多,所以现在就是你查出来这些基因的突变也不知道应该怎么做。有时候就是仔细地跟别人咨询或者观察,但是也没有一定的规律。像BRCA1、BRCA2,一般现在很多病人就考虑要做双乳切除术。

还有就是一个很重要的现象就是你的直系亲属,主要是你的父亲母亲、兄弟姐妹,甚至子女,如果他们有了乳腺癌,那你本人的乳腺癌的风险大概增加两到三倍。


有同学问,乳腺癌是不是一定要有能够触摸得到的肿块(palpable lump)?这个我也是经常跟自己的学生讲。有一句话我经常讲,很容易记,道理很简单,就是乳腺癌的检测有两种:一个是乳房检查, 就是自我检查或者是医生检查, 还有一个是mammogram, 就是拍片子。我经常讲的就是,乳房检查是要检查到一个你看不到的肿块,而mammogram是要检查你摸不到的肿块。所以两个是互补的,一个都不能缺少。


另外一个稍微更常见,大家可能也听说过,就是Lynch syndrome(林奇综合征),它又叫非息肉性结肠癌(non-polyposis colon cancer)基因突变,它比APC基因造成的癌症的情况更多,大概20%左右的大肠癌(colorectal cancer)都会有这个突变, 那么这个突变主要是在DNA 失配修复(mismatch repair)基因里边的一个蛋白质或者酶上面出了问题。有了Lynch syndrome基因突变呢,就还会有其它的风险,比如像子宫癌,还有卵巢癌,胃癌,还有甚至于有脑肿瘤的可能。




三、晚期的癌症能不能治好,是不是没有希望了


这个话题可能大家更关心,因为它是想起来比较有恐惧感的一个问题。我觉得即使得了晚期的癌症也不是没有希望的,我去年讲过关于舒缓治疗,还有安宁治疗,如果大家对这些有了解,可能对这个概念就会稍微地有一些帮助。另外,更重要的是现在越来越多的Stage IV cancer, 就是晚期的癌症,实际上我们已经可以把它变成一个慢性病, 也有不少的晚期癌症是可以治愈的。


这张幻灯片上讲的是几个大的癌症的存活时间。这个存活时间, 就是说每一个癌症,它就有一定的范围。这是我的临床经验,这些数据不是本人制造的,可以找到文献证明它的大概的范围。


四期的癌症大部分是已经扩散了的,从现在比较可靠的数据可以看到,四期的肺癌一般来讲存活率可以到两到三年,这都是比较保守的,有的存活率还更长。还有像乳腺癌,如果是四期的话,现在一般很多病人都是三到五年。有一些相当部分的乳腺癌病人,首先最容易的扩散就是在骨头的扩散,如果只有骨头扩散的话,有时候可以存活五到十年,甚至更长。像有一些政客,他们继续参选都可以,大家也知道这些例子。

肠癌现在也比较常见,四期的话,一般存活率是三年甚至更长,我有很多病人,有一些扩散只是在肝等部位有比较少的扩散,做了手术以后,有的时候存活率是长期的, 一般至少是五年以上的存活时间。

最让人感到很振奋的是黑色素瘤(melanoma),因为有了免疫治疗(immunotherapy),现在有很多的很长时间的幸存者。像我们都知道的就是卡特总统,他90多岁了,有脑的扩散,经过了免疫治疗,一直到现在90多岁了,还是很好。那么,像还有其他的一些四期的癌症,像淋巴(Lymphoma),还有睾丸(testicular cancer),都是可以治愈的。

所以说即使到了四期的最晚期的癌症,它也是有希望的,不是完全没有希望。病人一般得了癌症以后,比较重要的一个问题,就是一定要帮助他重新建立希望,这很重要。因为我后面会讲癌症病人的精神状态,他的体质,跟他治疗的效果有很直接的关系。虽然这个没有办法做临床试验来证明,但是我的观察就是有很大的关系,所以一定要帮助病人建立希望。


我想讲两个我的病人的实际例子,很有意思的。一个病人是这张图上的,他是一个57岁的病人,大概五六年以前得过黑色素瘤,就在这个胳膊上得的。切掉以后,他一直在观察,后来他观察一段时间,没有病,就不再跟踪了。大概是三年多以前吧,他来找我看,他的胳膊已经肿得就像第一张图上的情况。他最开始还以为是练身体长了肌肉,后来发现不像肌肉,已经衣服也穿不上了。同时我们给他照PET scan的时候,发现他肺里、肝里都有了转移。这个要是在五年十年以前,恐怕最多就六个月存活率。那个中国电影,我忘记叫什么了,就是孙红雷演的,得了黑色素瘤就夭折了。但是现在因为有了免疫治疗,有很多很多的病人就可以长期存活。



那么这个病人大家可以看到,我给他用了免疫治疗的两个药,一个是叫ipilimumab,还有一个叫nivolumab,对不起药的中文名字我还是不太清楚,但是可以查到。这两个药用了以后,中间这个图是大概六个星期左右,他的肿瘤就有很多的好转。我记得当时我自己都不太相信他能够有这么好的效果,我当时觉得是不是还得外科医生看一下,把他的肿瘤切掉,我们再做,是不是效果更好?外科医生跟我讲,这个东西没法儿切,如果要切,只能把他的胳膊切掉。当时这个病人考虑到肿瘤已经扩散了,切掉了胳膊,别的地方也不是没有问题,所以自己也选择不做手术,所以我们就给他做了免疫治疗。六个星期以后就发现他的肿瘤开始有改变,他肺上面那些癌细胞经过CT扫描也发现有很大减少。


这第三张照片是大概六个多月以后,可以看到,基本上他的肿瘤完全消失。这是真的照片,并没有一点的photoshop加工,可以看到肿块完全消失,他肺上面的那些肿块也都消失。这个病人到现在还在继续做治疗,他大概每三个月做一次,我们叫做maintenance,就是保持治疗吧,还是没有任何病的症状,非常地好,所以他很高兴,每次都非常兴冲冲地来看我。


另一个病人我印象也比较深,是最近的病人。她是89岁的一个老太太,她得了肺癌,扩散四期的肺癌。当时,她第一次来找我的时候大概是二月份吧,我记得是二月初的时候。她那时候因为双肺上都有扩散,而且她的左肺上有一个很大的肿块,造成她有一个神经,我们叫recurrent laryngeal nerve(喉返神经),这个神经受到压迫,她的嗓子发音就很沙哑,讲话讲不出来。她当时很难过,也很焦虑,我就建议她做了免疫治疗。


她的免疫治疗做了以后没有什么副作用,而且效果很好。大概一个多月以后,她讲话声音就已经恢复了,而且她的其他症状也都开始更好,她当时跟我讲,她有两个愿望,一个愿望就是她希望能够参加她孙女的婚礼,婚礼是在五月份举行,完了以后她还要能够庆祝这个月——九月份她的90岁的生日,我觉得这个病人,她的希望就很清楚,她是89岁的老太太,她知道自己的寿命,她有很好的生活,她自己的盼望就是希望能够看到自己的孙女的婚礼,还有她自己的90大寿。这是她能够盼望的。


所以,在她治疗的过程中让她有好转,即使没有治愈,但是能够让她达到她的两个愿望,这对她来讲也是非常能够让她满意的。后来她治疗情况越来越好,这张照片是大概四月份吧,那时候,就是三四月份的时候,那时美国还没有完全戴口罩,她就在为她孙女的那个婚礼试了一件礼服。很遗憾,因为美国的疫情造成她孙女的婚礼也推迟了,也是在这月准备跟她的生日一起办,只请家里的人,就只能是一个不是那么规模大的婚礼,但也是让她能够享受到她自己的90岁生日和她孙女的婚礼,即使在这个特殊的疫情的情况下。这个病人目前的情况也是很好。



这个就回答了有一个同学提出的问题,就是80岁的老年人在做化疗的时候,怎么样能够减少痛苦,能够给他们提供最大的帮助。我想,我的经验,还有其他很多医生的经验,对于老年人来讲,最重要的,他的情况其实并不是年龄,而是他身体的体力,我们叫performance status,是最重要的。像我刚讲的这位老太太,她89岁,可是你看她的这个体力,从总的来说还是不错的,那么,你给她做化疗或者是免疫治疗的时候,如果能够把它的副作用控制好,那么,她还是可以得到很多的效果、收益。

另外一条就是,老年人很容易害怕,他们想的也很多,关于自己生命的寿命啊,还有癌症的副作用。所以,医生你要比较耐心地花一些时间跟他解释,要让他看到希望。像刚才我讲过的这个病人,你要让她看到,跟她讲,她可以参加她孙女的婚礼,可以待到90岁的生日。她就会开始从对癌症的恐慌中好转。

那么,从做化疗本身的这个情况,我的建议就是,你对老年人开始化疗时要少量,慢慢地给他来。因为老年人,他的身体还是接受能力有些跟普通人不太一样。而且很多的临床实验的数据,其中老年人都比较少。所以,你在做化疗的时候要注意,如果可能的话,开始要尽量给他少量的剂量。另外,要慢慢地来,不要让他一下弄了很多,有的时候副作用太大,造成他自己不必要的恐慌或者难过,对他本身其实也并不好。


另外,还有一个我行医过程中很重要的经验,就是,一个医生一定要好好地听病人讲,就是be a good listener。特别是老年人,他有时候比较内向。老年人,特别是跟自己的子女来看病的,他们有时候不太愿意讲自己想要的事情,所以你要仔细地听。因为很多时候医生比较忙,像我每次进到病房里都有一个清单,就是我要完成的东西。但是呢,我的经验就是你要至少给病人30秒到一分钟,你要等到病人讲,要听他,看他,要看他自己想要什么。你要是发现了这个,你就很容易跟他形成一个比较好的关系。


实际上,我觉得任何行业也都一样,你要跟一个人达成一个什么协议,像我们现在经常讲的make a deal,你总是先要听到对方想要什么,完了以后你再根据你自己能提供的,达成一个互相的好的契约和协议,我觉得这可能是我在这些年行医中学到的一个很重要的经验,就是一定要注意听病人讲,不要光自己给病人讲。有的时候你在给病人看病的过程中,如果是病人一直在说话,你说的少,其实这是一个好现象,但是有的病人实在说太多,你也要想办法把他停掉。

另外,更重要的一个,就是:我认为,对老年人一定要小心。他有时候会让你吃惊。有的时候他的状况是非常好,但也有可能很快变得非常不好。所以,你要有精神准备,做医生的要准备好。特别是因为他身体的承受力,有时候跟年轻人相比,他的缓冲力不是很大,所以,有时候你给他一个小小的刺激,他就会变得很多的反应,所以,这是我对老年人的一些看法。

下面讲一下在病人接受化疗过程中怎么样照顾他们,饮食起居要注意什么?我觉得,总的来说,重要的是要给他们关心,特别是要给他们很多家庭里的关心,尽量不要让病人觉得自己在做化疗,让他觉得他自己是一个慢性病人,有一些副作用,有一些症状而已。要保持一个很好的精神状态,这个非常重要。另外,就是要多饮水,饮水是非常非常重要的。还有,就是要尽量让病人还是要做一些活动,不是说做了化疗就一定在床上躺着,不能动,要让他尽量地能够干些什么,但也不要给他布置太多,要尽量能够让他走一走啊,做一些自己喜欢做的事情。

至于饮食呢,没有任何一个饮食绝对是需要的或者绝对是不需要的,在做化疗的时候,主要就是要平衡的饮食,尽量多一些蛋白质和卡路里。我就跟病人说,你们吃的这些东西跟我吃的不一样,现在有的病人因为化疗治疗的时候,他的胃口不太好,你让他买一些酸奶或者是牛奶,很容易,现在90%市面上都是那个减少卡路里的产品,你让他要去找那些正常的卡路里,这样,他平时吃一个酸奶,吃掉的卡路里就比较多一点。


另外就是:大部分病人在做化疗的时候,一定要避免太刺激性的食物,太油腻、太刺激性的食物。如果要是喜欢吃蔬菜的话,最好是已经煮过的蔬菜,或者是能够削皮的水果,这样的话,因为有时候病人比较容易感染,容易造成肠道感染或者其它的感染。

有很多人问我,很多病人问我能不能饮酒。这个问题,我觉得你要怎么看。你要看这些化疗做临床实验的时候,他们都是说病人的饮食是一个平衡的饮食。什么叫平衡饮食?在美国,平衡饮食可能对不同人都不一样。

有的人家里,平衡饮食是每天要喝一杯红酒,有的人平衡饮食是不喝。我的建议是:很多病人在做化疗的时候,他就不会再喜欢饮酒,因为化疗对人还是有一定的刺激。但是我跟别人说,你要想饮酒的话,最多一杯葡萄酒,你要喝多的话,我也不知道。就让病人自己掌握,但主要就是酒不能过量,其实跟平时也是一样的,对吧?


四、靶向药是怎么回事

靶向药呢,我想用一个例子,这是第一个比较成功的靶向药,就是imatinib(伊马替尼)。这个药是专门对血液病chronic myelogenous leukemia (慢性粒细胞性白血病CML)很有效的一个药。这个药的研究过程,你要是有兴趣可以读,非常地有意思。首先是很多年的基础研究发现CML这个白血病,是因为有一个分子的变化,就是BCR和ABL这两个kinase(激酶),造成融合,fusion kinase。

这个是很多这方面的研究、很长时间的研究积累的结果。我们的同班同学廖嘉渝教授以前曾经参与过这方面的研究。到后来,甚至于把这个融合 BCR-ABL的fusion kinase纯化了以后,还把它的X-ray 晶体结构也给解决了,像在这张图上看到的。


然后,再根据这个X-ray的结构设计的小分子抑制剂,这个药imatinib就是一个比较有效的小分子抑制剂。有了这个发现以后,又经过多年的临床实验,从试管里面到培养基里面,然后在动物身上,再后才到人身上,经过了很长时间的实验。

这个药非常有效果,大概80%多以上的病人用了这个药以后,十年之内都有complete cytogenetic response(完全的细胞遗传学反应),根本看不到他的骨髓里边有这个染色体的存在,所以很有效。

用过这个药的存活率呢,也是非常非常的大,到目前最新的这个临床数据,80%以上的病人都至少能存活十年。在有这个药之前的时候,这个病也是没有办法根治的,除非你身体比较好,有donor(捐献者)可以做骨髓移植。现在已经很少有人需要骨髓移植了,就靠吃这个,只是一天一片,这个药没有什么副作用,就可以治疗了。


然后很快,这个在实体癌症上面也有发现了。就是小分子的靶向药,像Genfitinib就是易瑞沙。这个药是专门针对着EGFR就是上皮细胞生长因子受体的inhibitor(抑制剂),也是一个tyrosine kinase(酪氨酸激酶)的抑制剂。那么这个药我们可以看到,它当时也是雄心很大,当时做临床试验,一般像我们做晚期癌症都是用这个药跟那个placebo比较,那么它很亢奋的,它要跟chemotherapy做比较,最终还是发现了有很大的差异,就是在EGFR这个靶点有突变的这些个肺癌病人身上,它的效果比chemotherapy(化疗)效果更好。



而且每一个靶向药虽然都有一些小的副作用,但是比化疗的副作用要小的多,所以,现在已经变成了我们说的standard care(标准治疗)。如果癌症病人有这个EGFR的突变的话,他的第一选择就是这个用药,不是用药化疗,而是用这个易瑞沙。现在美国已经有了,就是我们比较常用的,叫Tarceva,也是一个类似的药,可能就是药厂的商品名不同,当时做实验的时候名字不同,但是实际上是同一类的药。


这个原则已经被证明了以后,这些年来就像雨后春笋一样,越来越多的靶向药就都出现了,很激动人心,几乎每隔一年两年甚至更短的时间就会出现一些新的靶向药。我这只是做了一个比较常用的靶向药的名单,就是复习了一下这些药的这些出现。


像我们刚才讲的这个伊马替尼,还有它新的第二代的这些药也都有了,像Dasatinib, Nilotinib,这些药主要是targeting(靶向)这个BCR-ABL的kinase(激酶) 可以用来治疗CML(慢性粒细胞白血病)、ALL(急性淋巴细胞白血病)都很有效。像刚才我讲的这个Genfitinib,还有它的同类药Erlatinib, Tarceva,现在最新的一个药叫osimertinib,也是专门做肺癌的,也是targeting(靶向)的EGFR(上皮细胞生长因子受体)。



那么下面讲一讲就说另一类药就是它是专门靶向这个 PDGF受体的抑制剂,这个药叫Sunitinib,主要用在肾脏癌症和肝癌上面用的。下面的一个就是HER2的targeting,target HER2这个药叫Lapatinib,主要用在这个乳腺癌上面。还有一个最近这三五年吧,出现了一个专门targeting BTK kinase,这个在B-cell lymphoma(B细胞淋巴癌)上很常用的叫Ibrutinib或者imbruvica这个药。大家也可能知道,就是像这个BRCA有这个mutation的一些cancer,像breast cancer(乳腺癌), overian cancer(卵巢癌)这些cancer,现在有了一个新的靶向药,就是他专门targeting这个PARP,这是一个DNA的合成修复酶的这个target。


这个就是Olaparib (Lynparza),这个药也是很有意思,在有BRCA  mutation这些药里面,用的越来越多。Lung cancer(肺癌)现在有很多mutation也知道,像ALK还有ROS1,我们有一个新的inhibitor叫Crizotinib,专门是做这Lung cancer(肺癌)的。Colon cancer(结肠癌)也有就是VEGFR-2 inhibitor叫Regorafenib。那么在Melanoma(黑色素瘤),还有Colon cancer(结肠癌)上面呢,就有出现这个B-RAF inhibitor,也是现在用的很多,还有MEK inhibitor。还有一类也很应该提一下,就是targeting这个apoptosis,就是细胞凋亡的一个很重要的protein(蛋白质),就是BCL2。


最后这个药呢,叫Venetoclax,这个药当时我在做住院医的时候有参加过一点研究,很有意思,这个药实际上跟中国的男性避孕药有关,它就是棉子酚,后来有人在试管里面发现它能够bind(结合)这个BCL2的BHC domain就是它的一个结合点,那么最后就发现它能够抑制apoptosis有缺陷的这些癌症,那么现在很已经用的很常见了,就很有意思,就我这个生涯过程中看到这个要一步一步的,从这个基础研究变成我现在每天用的这个药,以前自己做过的这个实验,就发现这是很有意思的,那么现在这个常用就是在CLL和Lymphoma上用的很多。


那么靶向药呢,有它的长处和短处。靶向药的好,就是它像一把钥匙开一把锁,它很特异。那么就是说,你最好要是像这个CML(慢性粒细胞白血病)这个病,它只有BCR-ABL这么一个锁,所以你这个药一旦打开这把锁了,你这个病就得到治疗了,而且,这个靶向药的副作用总言之是比化疗要小很多的,很容易接受。但是不足的地方就是,有的病像肺癌啊,或者是其它一些癌症,有的时候并不是一个地方出问题,有时候它有几个地方是更多地方出了问题,那就有很多不同的锁。不同的锁,一个药就不能起作用了,其实现在发现有很多地方都是要用两种药甚至三种药。



同时呢,现在开始有一些,就是我们叫精准治疗吧,就是要做对肿瘤的这个组织,做一些分子上面的检测,很多很多公司做这些检测,有时候做这个临床工作也是太多了,就是有时候也不能够完全的知道这个东西到底应该是怎么样,有时候也有点乱,就是这个都还在比较早期,我想以后关于这个靶向治疗的话,应该也是一个很有前途的一个行业,就是一个发展方向吧。待将来能够对癌症里边儿的这些靶点有了更仔细的了解,那么就对这些药怎么用,怎么样的combine(综合治疗),可以有更多的了解。



五、什么是免疫治疗,它能不能用于所有癌症


免疫治疗这个东西现在越来越有意思,所以也许以后我们这里边有很多同学做这方面的研究,或者是临床工作的,可以再继续讲。我今天就只是讲一些大概的概念。免疫这方面,其中一个很大部分也是最早用的,就是单克隆抗体,单克隆抗体实际上有点像靶向药,只是它不是小分子。它的靶向就是一些细胞的一些受体,那么就是用抗体,不是小分子。那最早的一个就是这个我们叫Rituximab,它是一个专门targeting CD20,就是在B-cell的表面的这个抗体,它是第一个单克隆抗体药物,可以说是proof of principle(原理证明)的这么一个临床实验。


我不仔细讲这些数据了,大家可以很容易找到,就是发现最早是在B细胞淋巴瘤上面发现有很大的对于这个不管是response rate(反应率),还有overall survival,就是存活率,只要你是CD2+的B细胞淋巴瘤它都有很大的帮助,后来大家就把它用到,用single agent(单一代理),就是它自己也可以用在这个B细胞淋巴瘤上面。


那么这个治疗的概念被认定了以后,这之后就雨后春笋一般,有很多很多类似的药,不论是在实体瘤,还是在淋巴瘤,或者是血液癌症,都出现了很多这类的单克隆抗体的治疗,我就不一一讲了,这张幻灯片,大家可以课后复习。



稍微再讲一讲第二类,也是最近这几年很令人振奋的发现。我们叫就是checkpoint inhibitor(检查点抑制剂),这是后来免疫治疗的一个重大的发现。那么就是我刚才讲过这个癌症细胞,它扩散的过程中,它要躲开免疫系统的这个攻击,所以它有两种可能,一个是在它这个癌细胞表面它产生一些受体或者是蛋白质吧,它能够伪装自己,告诉T细胞。T细胞是攻击这个癌症的主要免疫细胞。它就告诉T细胞,因为T细胞只要发现它这个癌症细胞下面的这个是foreign antigen,就是外来的这个蛋白,就准备攻击。


但是如果这个癌症细胞表面又产生一些像这些调节性的check point inhibitor这些信号儿,像PDL1或者是像这个B7这些东西,它就抑制这个T细胞,不让T细胞把自己杀掉,这样呢癌细胞等于就是实际上躲过了这个mmune surveillance(免疫监视)。

那我们接下来讲这个就是常用的checkpoint inhibitor,有两类,一类就是用于左边这部分,就是我们现在很常用,就是PD1和PDL1的药,nivolumab我们可能都听到过,在这个广告上经常出现,Opdivo,还有一类就是作用于右边这些pathway(通路),这些pathway的药主要的一个常用就是ipilimumab。


我有一个观察,就是我上面讲过,就是人的心情好不好,他的社会环境,周围的帮助,是对癌症确实有很大影响的。一般情况比较好的病人,恢复好的,治疗的效果好的,都是他精神上很积极,有很好的支持,本身体力也好。人的精神跟免疫系统是有关系的,这个我们都知道,也是已经证明的。同时免疫系统又可以对癌症的治疗有很多效果,这也是证明的。那么间接就能不能够如此推论说,人的精神好能够对癌症有治疗作用,我还没有发现任何的这个实验,但是我是觉得是很重要的。


我想举一个例子,就讲这个pembrolizumab。这个药我印象很清楚,就是2016年11月份的时候,在New England Journal Madicine上发表的这篇文章,它的也是非常的有信心,它是用这个药本身几乎没有什么副作用的免疫治疗来跟化疗相比,结果把化疗比的简直是很清楚的区别,所以这个是振奋人心的。我记得那天我正好是在看我们芝加哥的棒球队就是小熊队,在三局落后的情况下追回来,最后得了100年以来第一次的美国职棒的冠军。


所以,我觉得这个药的那天的出现,跟这个振奋人心的情况是相比,是很接近的。



最后再讲一下这个CAR-T CELL THERAPY,这个我更不知道中文是怎么讲。实际上我们知道T细胞是人体的最有力的抗击癌症的细胞,那么,如果你要能够把能够识别抗原的这个受体放在T细胞,那T细胞就可以直接识别肿瘤细胞,那么不就是更有效?所以这就是这个T细胞的概念这个CAR-T CELL THERAPY的概念,那么CAR(Chimeric Antigen Receptor),就是你要在体外把这个T细胞的受体经过这个分子克隆(molecular cloning)给改造成一个能够识别你这个瘤特有的细胞的这么一个特有的受体。



然后呢,你再把这个受体引入到T细胞里边,那么,T细胞就可以直接的去攻击这个癌症细胞,像这个右边图里边看到的。这是一个近几年来很振奋人心的一个治疗方法。我们系里边刘诚同学,张红兵同学他们一起在开发应用,治疗肝癌和其他的实体癌。那么这个药的唯一的缺点就是说它起的作用的太厉害了,因为有时候就会造成我们Cytokine Storm(细胞因子风暴),就会造成人的这个免疫的这些好多的副作用,这些我们现在也开始知道怎么样的来调节免疫系统,让这些副作用减少,像有一些药的出现,就是可以帮助这些的。


最先这个CAR-T细胞疗法( CELL THERAPY)主要是用在儿童的淋巴白血病的上面。我记得这个很有意思,因为我有时经常去开一些会,就是给我们讲这些新发现的这些会,有时候我坐在会上经常就是查看电子邮件,或者看看微信。我记得这是几年以前,我在那开会的过程中,我听到在这个refractory的ALL的病人上用了以后CAR-T CELL THERAPY。90%的人都得到了这个complete response(完整回应),我当时揉揉眼睛,怀疑是不是真的,结果发现真的是对的,这很不敢让人相信,就是非常的有效。这些孩子们,一般来讲如果你到了这个就是已经有复发的,ALL白血病的情况下,一般就是我们讲就是关怀治疗,没有什么办法了。那么用了它这个药以后,一剂下去以后90%的人都会痊愈。



这个简直就是一个very eye opening experience(眼界大开),我当时非常震惊。回来跟我同事讲了,那时候他们都说你的眼睛怎么都睁大了。我们看到这篇文章讲的也是,这是一个后来已经CAR-T CELL THERAPY,还是就是反应率(response rate)是81%,它的根本就没negative,就是Minimum CDC都是negative,是非常非常的有效。


那么去年新闻上大家可能知道这个小女孩就是Emily Whitehead,她去年大概14岁吧,她7岁的时候就得了这个白血病,当时就是已经变成refractory,没有办法了,那么她就用了CAR-T CELL THERAPY。到了去年的时候,报纸上讲,她已经没有癌细胞了,一个非常漂亮可爱的小女孩儿,被治好了,所以这个是非常非常的振奋人心。大家有机会可以网上看她的这个故事,很感人。


我今天的这个讲座的规定动作就讲这些。最后总结,我觉得现在癌症治疗是一个非常有意思的,有前途的学科。我自己的学生,还有很多年轻的同学对从事癌症研究或者治疗方面的应用感兴趣。我觉得他们很有前途,会有很多的发现,会有更多的很令人兴奋的地方。同时我也觉得我的很多同事和以前的同学就是做这些基础研究的,我感到非常的荣幸,我觉得他们很多发现都会用到临床上面,给病人带来很多的好处,我们今天在座的就有很多搞基础的同学们,我非常感谢他们。


这就是我今天讲的规定动作吧,我下面会回答一些有兴趣的问题。最近我写了两个字“平安”,我想今年是很不平常的一年,这个疫情在国内国外搞得大家非常的不容易,我想利用这个机会向大家问好,希望大家能够平安。疫情总归要过去的,希望大家都能够平平安安,谢谢大家。



讨论问答


问:最近安培得的是什么?

答:我印象中安培得的病不是癌症,他得的好像叫Ulcerative colitis(溃疡性结肠炎),就是肠道里边的一种炎症,一种慢性病,并不是恶性肿瘤。

问:安培的病会转化为癌症吗?

答:这是一个很好的问题,溃疡性结肠炎是一种长期的炎症反应,它有一定的可能性会造成肠癌,所以说很多有溃疡性结肠炎病人,他们的医生有时候会建议把大肠切掉。

问:要不要给大家介绍一下怎么去查基因突变?

答:关于基因的检查,一般你要做血液检查,在美国有几个公司像Invitae,还有像Tempus这些公司, 一般你或者看癌症科的医生,或者看自己的保健医生,他们会帮你做血液的检查。

问:癌症病人有可能没有任何治疗,癌症消失吗?

答:我觉得癌症病人,如果要是癌症没了又没有任何治疗的话,我还没有看到过一个实际的例子是不用经过治疗,就能够治好的,这恐怕是不太可能。


问:荷尔蒙治疗在癌症治疗中的作用是什么?


答:荷尔蒙治疗两大类的癌症上用的比较多,一类是乳腺癌,一类是前列腺癌乳腺癌。因为很多的乳腺癌,大概2/3吧,它是由于雌性激素激发的,所以你要用抗雌性激素或者是减少身体的雌性激素。这个药它单独用起来就很有效果,那么前列腺癌也是一样,前列腺癌是雄性激素,你可以关掉雄性激素的形成也可以抗雄性激素,都有很好的效果。


问:关于前列腺癌怎么样预防?


答:目前没有太多的预防办法,有一些预防是可以预防前列腺增生的,就是有一些药可以防止前列腺的增生,另外前列腺增生就是要少用前列腺啊,这个恐怕我想不太容易。但是预防前列腺癌呢,这个恐怕现在目前没有预防的办法。


问:幽门螺杆菌,如果没有症状,需要杀菌吗:


答:幽门杆菌它是一个肠道里边常见的一个细菌,就像大肠杆菌一样,它不一定会造成那个病,但是很有可能就是如果有一些其他的因素会造成主要是胃溃疡。另外如果长期有一些胃溃疡,这些都会造成一些癌症,所以如果是有胃溃疡的话,还是应该治疗,那么就是可以用这些抗菌素,和一些combination组合可以治疗。可以找肠胃科的医生,他们就会帮助你治疗。如果不治疗的话,长期有的话也会有一些癌症的可能。


问:化疗的正效果多还是副作用多。

答:我想,我们做的化疗的副作用都是可以让病人接受的,如果你延长病人的存活率,延长了几年、三年,你每天都让他受罪,病人也不会接受的。所以,化疗的副作用,现在是有越来越多的办法能够控制副作用。所以,一般是可以承受的副作用,而且要有一些办法可以让它减少的副作用,所以我觉得,还是应该说正效果大大地多于副作用



(本文图片来自网络)




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