肝癌错失手术机会？国内这项方案来支招

石明教授带来肝癌HAIC研究精彩解读！

中国是肝癌大国，绝大多数肝癌患者确诊时已经是中晚期，无法进行手术。对于不可切除肝癌患者，如何通过优化治疗策略进一步提升其生存率，是中国肝癌领域专家共同努力的目标。

9月19日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在线上拉开帷幕。广州中山大学肿瘤防治中心的石明教授牵头开展的一项探讨FOLFOX方案肝动脉灌注化疗（HAIC）对比经动脉化学栓塞（TACE）治疗不可切除肝细胞癌（HCC）的Ⅲ期随机临床试验入选本次大会口头报告（摘要号：981O）！

ESMO官网截图

研究结果究竟如何？“医学界”特邀请主要研究者石明教授对该研究进行精彩解读。

FOLFOX-HAIC显著提高根治性切除率和PFS，实现大肝癌转化治疗

医学界

您作为研究者主导的FOLFOX-HAIC对比TACE治疗不可切除HCC的Ⅲ期随机临床试验入选了本次ESMO大会口头报告，引发很多肝癌领域专家和医生的讨论，能否请您简单介绍一下该研究的背景？

石明教授

中山大学肿瘤防治中心

对于IB期到IIB期不可切除肝癌，国内外指南大多推荐TACE治疗。但是对于肿瘤直径≥7cm的肝癌，TACE的疗效并不令人满意，疾病控制率低于50%，中位总生存期（OS）仅有9-13个月。其主要的原因在于大肝癌具有多个肝外侧支动脉供血，很难通过TACE把所有的肿瘤供血动脉完全栓塞。另外，巨大肿瘤经过栓塞后，患者往往会出现严重的栓塞后综合征，甚至出现肝肾功能障碍和异位栓塞，副反应发生风险较高。

2013年的一项研究中发现，对于大肝癌，TACE治疗可能弊大于利。中山大学肿瘤防治中心的的赵明教授尝试了不栓塞，单纯使用FOLFOX方案进行规范、持续的HAIC来治疗巨大肝癌（FOLFOX-HAIC），取得一定疗效。随后，我与赵明教授在该领域开展了一系列探索工作，发现与传统的TACE方案相比，FOLFOX-HAIC能够更稳定、更持久地向肿瘤局部输送化疗药物，表现出卓越的抗肿瘤效果，且具有非常好的安全性。

因此，我们团队设计并且实施了一项前瞻多中心开放的随机对照研究，在大肝癌患者中头对头比较了FOLFOX-HAIC和传统TACE的安全性和有效性。2016年开始，研究一共入组了315例患者，按1：1比例分配到TACE组和FOLFOX-HAIC组，主要研究终点是OS，次要研究终点是无进展生存期（PFS）和安全性。

图1 研究设计图

医学界

该研究的结果如何？

石明教授

中山大学肿瘤防治中心

研究结果让我们非常振奋！TACE组患者的肿瘤反应率是18%，而FOLFOX-HAIC组高达46%；TACE组有12%的患者肿瘤缩小之后成功实施根治性切除术，而FOLFOX-HAIC组高达24%的患者肿瘤缩小之后成功实施根治性切除术。

研究结果显示，HAIC组较TACE组延长了中位OS，为23.1 vs 16.07个月（HR 0.58，P＜0.001），这意味着HAIC治疗不仅提高了手术切除率，还带来生存改善；TACE组患者中位PFS为16个月，FOLFOX-HAIC组患者中位PFS达到23个月；此外FOLFOX-HAIC组严重不良反应发生率也显著低于TACE组。

图2 研究主要终点

我们的研究证明，在大肝癌的一线治疗方面，与TACE相比，FOLFOX-HAIC的安全性和有效性均具有显著优势。

医学界

该研究结果会对临床实践带来哪些启示？

石明教授

中山大学肿瘤防治中心

TACE 作为一种经典的治疗方案，对于肿瘤负荷不太高、血供比较好的肝癌患者具有非常好的疗效，可作为一线治疗。但对于肿瘤直径≥7cm的大肝癌，应该优先考虑FOLFOX-HAIC作为一线治疗方案。值得注意的是，FOLFOX-HAIC或许不适用于重度肝硬化的患者。

我们并不排斥TACE治疗！从这项研究中可以看到，FOLFOX-HAIC组有30%左右的患者在肿瘤缓解以后，或者肿瘤耐药进展后，也接受了TACE治疗。同时也有约20%的TACE组患者在治疗结束后接受了HAIC治疗。这项研究并不是把FOLFOX-HAIC与TACE进行“对立”，而是就如何更好地运用两种治疗方案、如何优化治疗顺序作出推荐。

局部治疗与系统治疗，两手都要抓，两手都要“硬”

医学界

相比其他治疗方案，FOLFOX-HAIC有哪些优势？

石明教授

中山大学肿瘤防治中心

与其他方案相比，FOLFOX-HAIC主要有3点优势：

其一，FOLFOX-HAIC疗效确切，肿瘤反应率高。在一系列报道中，FOLFOX-HAIC的肿瘤反应率都在40%以上，远高于目前系统治疗的平均水平。

其二，FOLFOX-HAIC对肝功能损害较低，腹腔炎症和黏连发生风险小，非常有利于肿瘤缩小后进行根治性切除术。

此外，FOLFOX-HAIC费用较低，全程都涵盖在医保范围内，可及性较强。

医学界

您也进行了FOLFOX-HAIC联合免疫、靶向治疗的相关研究，请问您的初衷是什么？这种联合方案的疗效如何？是否会改变当前的临床实践？

石明教授

中山大学肿瘤防治中心

不可否认，靶向和免疫药物的进展给肝癌的治疗带来了极大突破，但根据多年的临床经验，我们始终认为，单单依靠系统治疗给肝癌患者带来的收益是有限的，尤其是大肝癌和晚期肝癌患者，强调综合治疗的重要性。因此，局部治疗与系统治疗，两手都要抓，两手都要“硬”。

开展FOLFOX-HAIC联合靶向或免疫治疗的目的，是要探索更加高效、低毒的局部治疗手段，为进一步提高肝癌患者的生存时间、改善患者的生活质量提供更有效、更安全的治疗方案。

FOLFOX-HAIC联合靶向、免疫的系列研究已经开展，前期探索性小样本研究发现，FOLFOX-HAIC联合仑伐替尼+PD-1单抗组合的疗效令人满意。II期研究已经入组结束，目前在随访和观察中，患者肿瘤缓解率较单纯的FOLFOX-HAIC又有了进一步提高，研究结果值得期待。

相信未来FOLFOX-HAIC联合靶向药物和免疫治疗的方案一定会发挥很重要的作用，有望更改临床实践。

肝癌领域，FOLFOX-HAIC未来可期

医学界

国内外HAIC的发展现状如何？

石明教授

中山大学肿瘤防治中心

上世纪六七十年代，日本就已经开展HAIC，直到现在日本的肝癌治疗指南也明确推荐这一治疗方案，并广泛应用。但日本的HAIC存在一定局限性，他们使用的药物比较单一，主要是单药顺铂方案或顺铂联合5-氟尿嘧啶，对于新化疗药的探索较少。其次，他们常采用皮下埋置给药方式，副作用和并发症较多，患者获益少。

近几年，很多传统治疗方案被改进和优化，肿瘤用药更加规范化，例如化疗不再选择以顺铂为基础，而是选择以奥沙利铂为基础的FOLFOX方案，使HAIC的疗效得到大幅度提高。

今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，FOLFOX-HAIC的相关报道有4篇，说明FOLFOX-HAIC已经展露头角，未来FOLFOX-HAIC在肝癌的治疗上一定会大有可为、大展拳脚。

医学界

展望未来，FOLFOX-HAIC将会给肝癌领域带来哪些影响和改变？

石明教授

中山大学肿瘤防治中心

既往我们认为肝癌患者对于全身化疗不敏感，近20年来，肝癌的系统治疗研究基本处于停滞状态。我们团队的一系列研究证明，肝癌对于FOLFOX-HAIC方案是敏感的，该方案能够起到重要的治疗作用。但我们不能满足现状。对于肝癌的FOLFOX-HAIC研究，还要展开进一步探索和研究。例如，如何将FOLFOX-HAIC与其他治疗相结合，如何将FOLFOX-HAIC更好地应用于新辅助治疗和辅助治疗等。在基础研究方面，肝癌HAIC的机制、敏感人群的研究、如何克服耐药性等方面也需要我们去探索，未来我们还有很多工作要做，任重而道远。

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