两项突破性研究：切断胰腺癌细胞的复制和增殖之路

胰腺癌是一种非常难以治疗的恶性肿瘤，其早期诊断困难且预后效果差，发病率和死亡率高居全球和中国恶性肿瘤的前十位。

为了攻克胰腺癌，来自希望之城的 Mustafa Raoof 博士正在从根本上寻找一些突破方式来切断癌细胞的复制过程：利用癌细胞 DNA 复制与转录过程中的“碰撞”来抑制癌细胞的复制；利用前沿药物靶向增殖细胞核抗原(PCNA)杀灭胰腺癌细胞。

由于胰腺癌细胞可以不断的复制和增殖，因此科学家们需要破解的寻找一种方法，去破坏其复制过程，这也是 Raoof 博士正在研究的重点，他也因此一举获得了两项大奖：胰腺癌行动网(PanCAN)职业发展奖和来自美国国家综合癌症网 (NCCN)的青年研究者奖。

Mustafa Raoof

M.D., M.S.

“这是世界上最难治疗的癌症之一，因为大多数患者的生存期非常有限，我们必须开发新的疗法。”

他告诉我们：“我很荣幸他们在我们的研究中看到了一些希望，而且我们的研究重点非常让人感兴趣。”

这些奖助将支持 Raoof 博士研究治疗这种疾病的两种新方法，我们就他工作背后的创新科学与他进行了交谈。

利用癌细胞复制过程中的DNA损伤来抑制癌细胞复制

胰腺癌细胞是名副其实的“生存大师”，即使在治疗后受到严重损害的它们仍能自我复制和增殖。事实上，它们往往会因此而变得更加强大。但在这一过程中也埋藏着它们自身毁灭的种子——这就是 PanCAN 研究将要探索的地方。

为了让细胞复制，它们必须首先复制自己的 DNA。这需要一套由数十种蛋白质组成的特殊分子机器。这些蛋白质像拉链一样附着在 DNA 模板上并沿着模板运行，从而读取遗传密码，并高精度地进行复制。

在它们沿着 DNA 运行的过程中，复制机器遇到了一组不同的分子机器。这些分子机器参与了一个同样重要但独立的、被称作“转录”的过程。转录机器将储存在 DNA 中的信息复制成信使 RNA，后者最终被用来生成细胞中各种功能所需的蛋白质。

但这里有一个漏洞，那就是这两台机器可能会碰撞到彼此。

“转录机比复制机慢 100 倍。”Raoof 博士解释道，“当它们相撞时，就像超速行驶的汽车撞向行人，从而造成严重的损害。”

增加这种损害可能是治疗癌症的一种方法，但这只是故事的一半。

“长期以来，我们一直采用化学疗法来抑制癌细胞发生复制，结果癌症还是会复发。所以仅仅针对复制过程是不够的。由于我们对于细胞是如何解决这些碰撞知之甚少，因此这是一个令人兴奋的问题。”

由于癌症不断复制，两种分子机器碰撞就会变得非常频繁，这对细胞来说具有杀伤力——但它们也有办法避免这样的碰撞。正常细胞也会这样做，但不经常使用它们，所以针对碰撞避免机制可能对癌细胞是致命的，而不会伤害健康细胞。

为了分清楚二者的区别，他使用了一个类比。

“这就像是在一个几乎没有汽车和行人的废弃小镇上的交通信号灯。尽管这些红绿灯的目的是防止碰撞，但很少有机会用上它们。但如果你把曼哈顿或洛杉矶的交通灯拆了，后果可想而知。癌细胞也一样。”

Raoof 博士的研究将探索胰腺癌用来解决碰撞的机制，以学习如何阻止癌细胞的复制过程——换句话说，就是关闭红绿灯。如果他能做到这一点，碰撞就会升级，DNA 损伤不仅可以杀死恶性细胞，而且还会阻止它们发生复制。

他的具体目标是发现哪种类型的癌细胞最依赖于避碰机制，以及这些机制中哪些蛋白质会对药物产生反应。

利用前沿药物靶向增殖细胞核抗原(PCNA)杀灭胰腺癌细胞

NCCN 的这份研究报告是在 Raoof 博士最近与希望之城转化科学系主任Linda Malkas

博士完成的概念验证研究基础上进行的。这项发表在《分子治疗溶瘤学》上的研究结果表明，在实验室模型中，靶向一种名为增殖细胞核抗原(PCNA)的复制和修复蛋白，可以杀死胰腺癌细胞。

他们的研究证明，实验室制造的一种名为 R9-caPeptide 的物质可以破坏 PCNA 与其结合物之间的相互作用。这种破坏在癌细胞中是有毒的，但在正常细胞中则没有。

然而，R9-caPeptide 不能轻易转化为药物。在一项对比研究中，Raoof 博士采用了由 Malkus 博士开发的新药 AOH1996 进行替代。这种新药是一种能结合 PCNA 的小分子抑制剂，在治疗乳腺癌等其他类型的癌症上已经取得了令人满意的效果。这项研究表明，它对胰腺癌同样有效，研究结果将出现在一篇即将出版的论文中。

但相关实验仍需进一步研究，而这正是 NCCN 奖项将要涵盖的内容。

“在癌症中，没有什么是 100% 可以确定的，所以 AOH1996 在一些细胞系和模型中起作用，但在其他的细胞系和模型中却不起作用，因此，这项研究将探索它究竟是如何以及为什么起作用或不起作用的。”