全新测试方式来了！高效评估胰腺导管腺癌患者风险水平

由希望之城贝克曼研究所（Beckman Research Institute）分子诊断和实验治疗学系（Department of Molecular Diagnostics and Experimental Therapeutics）创始主席和生物技术创新（Biotech Innovations）创始主任 Ajay Goel 博士领导的研究小组研发了两种新的测试方法，用于评估胰腺导管腺癌（简称 PDAC）患者的风险水平。这样的测试可以为患者带来更好的个性化护理，并最终由此改善治疗结果。

Ajay Goel

Ph.D., M.S.

胰腺癌是一种非常难以治疗的疑难病，其中，PDAC 占到了胰腺恶性肿瘤的绝大多数。Goel 博士表示，在过去的 40-50 年中，这种疾病的生存率仅略有提高，但五年生存率仍不到 10％。之所以生存率不高，有部分原因是因为临床医生目前还没有一种强大的工具用来评估患者的风险状态。这意味着，相较于那些对治疗可能产生良好反应的低风险患者而言，高风险患者治疗不理想的可能性要更大。

没有强大的工具来评估患者是否处于高风险状态，这意味着与那些更可能对治疗产生良好反应的低风险患者相比，高风险病人的治疗结果不理想的可能性更大。

“我们正在了解到，胰腺癌有不同的亚型，而治疗效果不佳的病人具有可识别的高风险特征。如果能够预先知道谁是高危患者，我们就可以用不同的管理方式对他们进行护理。因此，我们正通过多管齐下的方法来应对这种疾病，希望能够为一小部分患者提供更高的生存率、更好的护理以及更精确的肿瘤治疗。”

研究肿瘤微环境

在最近发表的论文中，Goel 博士和他的同事们概述了两种方法，用来寻找高风险 PDAC 患者体内的相关生物标志物。第一项研究发表在 2020 年3月31日《临床癌症研究（Clinical Cancer Research）》上，该论文研究了患者的肿瘤微环境，这种微环境不仅有助于促进肿瘤的生长，而且会在一定程度上造成 PDAC 患者的预后不良：PDAC 的肿瘤微环境呈高度纤维化，充满结缔组织和血管或基质。这种基质屏障使得药物的传递变得非常困难，这也是造成许多患者治疗无效的原因。

Goel 博士解释道：“肿瘤微环境对开发有效的治疗方法（能够渗透到 PDAC 内部复杂的纤维化间质中）带来了挑战。因此，我们有针对性的集中测试了 PDAC 微环境中最重要的三种细胞类型：基质基因、免疫标记和促使癌症生长的增殖基因。”

通过这项工作，研究小组得以鉴定出 15 个基因免疫、基质和增殖基因特征，这些特征与低水平的总体存活率有关。

“这项研究的独特之处在于，我们使用这三类生物标志物来对患者进行综合检测，这让我们在寻找高风险患者方面充满了信心。”Goel 博士表示。

在微 RNA 中寻找线索

在第二项发表在《外科年鉴（Annals of Surgery）》TKDATE上的研究中，Goel博士和他的同事们已经成功培育出一组微 RNA（即非常小的 RNA 分子），可以在治疗 PDAC 之前，帮助临床医生评估患者的风险水平。在已知治疗不佳的 PDAC 亚型患者中，这种微 RNA 控制着相关候选基因的表达。

“如果只是简单地进行活检，或者是在手术之前通过病理或循证数据进行风险评估，我们并不能得到可靠的数据。在患者接受任何治疗之前，如果我们能够通过其血液进行测试并进行分子标记的话，那我们就有可能更有效的对这些患者进行评估和分类。目前还没有人从这类患者的血液中寻找微 RNA 生物标志物，我们是第一个尝试者。”

在《外科年鉴》的这篇论文中，虽然相关测试仅通过了组织样本测试，但由于微 RNA 在血液中很容易就可以被测试到，所以 Goel 博士和他的团队对这项研究非常兴奋，这项测试很有可能会成为临床上的非侵入性检测，甚至可能用来对 PDAC 患者进行基于血液对生物标志物对检测以对病情进行监测。

事实上，这两项新研究都是回顾性研究，所以研究人员已经知道了病人的诊断和结果。接下来，Goel 博士和他的同事为了让这些测试最终走进临床，他们正在对预期环境中已经识别的生标记物进行验证。这意味着他们将从现在或将来的就诊患者中收集样本，以确保他们能够基于这些标记物做出准确的预测。

该团队还计划将基于组织的微 RNA 生物标志物检测转化为非侵入性、基于血液的生物标志物检测方式。最终的目标是做到在不依赖任何活检的情况下，只使用基于血液的（液体活检）来对 PDAC 患者进行诊断和预后。

“我们需要实事求是的进行研究。我们不是把胰腺癌作为一个整体来研究，而是在寻找和突破其中的关键机制。这也让我们在胰腺癌患者的预后和风险评估方面有了更先进、更有针对性的指标。我们可能无法拯救所有患者，因为这是一种非常棘手的疾病，所以即使你能帮助5%、10%或15%的患者，延长他们的生存期，这都将是一个巨大的胜利。”Goel 博士表示。

来自希望之城肝脏和胰腺外科的 Gagandeep Singh 博士不仅是美国外科医师学会会员，也是肝胆和胰腺外科学项目（Hepatobiliary and Pancreatic Surgery Program）的领导人。作为论文合著者，他和来自达拉斯贝勒大学医学中心（Baylor University Medical Center）Charles A. Sammons 癌症中心（Charles A. Sammons Cancer Center）、日本大阪大学医学研究生院（Osaka University Graduate School of Medicine）以及日本熊本大学医学研究生院（Kumamoto University Graduate School of Medical Sciences）的研究者们共同完成了这篇发表在《临床癌症研究》上题为“与胰腺导管腺癌患者低存活率显著相关的 15 个基因免疫、基质和增殖基因标记（A 15-gene immune, stromal and proliferation gene signature that significantly associates with poor survival in patients with pancreatic ductal adenocarcinoma）”的论文。来自全全美和亚洲的研究人员则参与了《外科年鉴》上的论文“血清微 RNA 标记的识别和胰腺导管腺癌患者风险分层诺模图的建立（Identification of serum miRNA signature and establishment of a nomogram for risk-stratification in patients with pancreatic ductal adenocarcinoma）”。