根据近日发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)期刊上的一项临床前研究显示，希望之城的科学家们已经开发并测试了首个使用氯代毒素(CLTX)的 CAR T 细胞疗法以引导T细胞靶向脑肿瘤细胞。氯代毒素是蝎子毒液中的一种成分。该机构还开展了首次使用该疗法的人体临床试验。
CAR（嵌合抗原受体）通常将单克隆抗体序列纳入其靶向区域，使 CAR T 细胞能够识别抗原并杀死肿瘤细胞。相比之下，CLTX-CAR 使用了一种最初从死亡追踪者蝎子毒液中分离出来后被重新改造成为 CAR 识别域的 36 个氨基酸的肽序列。
根据美国癌症协会的统计，胶质母细胞瘤 (GBM) 是一种最常见的脑瘤，也是人类最致命的癌症之一。这种病特别难治，因为肿瘤会扩散到整个大脑。想要为 GBM 开发免疫疗法（包括CAR T细胞）就必须对抗这些肿瘤中的高度异质性。 
在这项研究中，希望之城的研究人员采用了来自一组 GBM 患者切除样本中的癌细胞同与在当前研究中作为 CAR T 细胞靶向的表达抗原（包括L13Rα2、 HER2 和EGFR）相结合的 CLTX 做比较。他们发现，CLTX 出现在了患者的大部分肿瘤以及这些肿瘤的细胞之中。
与 CLTX 相结合的包括被认为会促使肿瘤复发的 GBM 干细胞样细胞。与这些观察结果一致的是，CLTX-CAR T 细胞识别并杀死了大量的 GBM 细胞，但没有触及大脑和其他器官中的非肿瘤细胞。研究小组证明，在基于细胞的试验和动物模型中 CLTX 导向的 CAR T 细胞非常有效地在无肿瘤外靶向和毒性的情况下选择性杀死人体 GBM 细胞。
 “我们的氯代毒素联合 CAR 扩大了通过 CAR T 细胞疗法靶向的潜在实体瘤患者群。对于患有难治性胶质母细胞瘤等癌症的病人来说尤其需要 CAR T 细胞疗法，”希望之城 Heritage Provider Network 免疫学教授及 T 细胞疗法研究实验室（T Cell Therapeutics Research Laboratory）副主任Christine Brown 博士说道。“这是CAR T 疗法一种全新的靶向策略，所采用的 CAR 合并了识别结构，和其他的 CAR 不同。”
希望之城教授兼发育和干细胞生物学系（Department of Developmental and Stem Cell Biology）主任Michael Barish 博士发起了一项利用氯代毒素来靶向 GBM 细胞的 CAR 开发项目。蝎毒多肽一直被用作造影剂以引导 GBM 切除手术，并可携带放射性同位素和其他治疗学方法来治疗 GBM 肿瘤。 
“与蝎子使用毒液中的毒素成分来对抗和杀死猎物非常相似，我们使用氯代毒素来引导 T 细胞直接靶向肿瘤细胞具有另一项优势。那就是 CLTX-CAR T 细胞可以移动，并且积极地观察大脑以寻找合适的目标，” Barish 说。“实际上，我们并不是注射毒素，而是在 CAR 设计中利用了 CLTX 的结合特性。我们的想法就是开发一种能够比其他基于抗体 CAR 更能扩大 T 细胞靶向 GBM 肿瘤细胞范围的 CAR。 
Barish 补充道：“也就是说，在开始治疗时杀死的肿瘤细胞比例越高，GBM 的生长和复发就越有可能减慢或停止。” 
来自希望之城 Irell & Manella 生物科学研究所的博士研究生 Dongrui Wang 是建立和优化 CLTX-CAR T 细胞平台以及确定活化 CLTX-CAR T 细胞需要细胞表面蛋白基质金属蛋白酶2 的首席科学家。他说:“虽然人们可能认为是氯代毒素杀死了 GBM 细胞，但实际上根除它们的是 CAR T 细胞的肿瘤特异性结合和活性。” 
基于本研究的可喜发现，研究小组打算将该疗法用于诊断患有 GBM 的病人身上，以期改善迄今为止对这一难治性癌症的治疗效果。最近，美国食品和药物管理局批准了使用 CLTX-CAR T 细胞进行首次人体临床试验项目，目前正在筛选候选患者。 
Michael Barish, Ph.D., Christine Brown, Ph.D., 和 Dongrui Wang
这项工作得到了亚利桑那州斯科茨代尔 Ben & Catherine Ivy 基金会的支持，而亚特兰大马库斯基金会（The Marcus Foundation of Atlanta）将对临床试验提供支持。 
希望之城是CAR T 细胞治疗胶质母细胞瘤和其他癌症的公认领导者，自 20 世纪 90 年代末启动 CAR T 项目以来，已经治疗了近 500 名患者。一直以来，该机构拥有世界上最全面的 CAR T 细胞临床研究项目之一。目前正在进行的 CAR T 临床试验有 29 个，包括针对已经扩散至脑部的 HER-2 阳性乳腺癌和 PSCA 阳性骨转移前列腺癌的两项 CAR T 项目。
希望之城是首个也是唯一一个使用 CAR T 细胞靶向 IL13Rα2 治疗 GBM 患者，以及第一个通过在肿瘤位置处直接注射或通过脑室输注进入脑脊液（或者两种方法全部采用）来对脑部局部实施 CAR T 细胞疗法的癌症中心。2019 年年末，希望之城使用复发胶质母细胞瘤结合带有检查点抑制剂单抗（一种反 PD1 抗体）和阻止 CTLA-4 蛋白质的伊匹单抗的 IL13Rα2-CAR T 细胞开展了首次人体临床试验。
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