来源:生辉
啥是鸡尾酒疗法?
图丨美国纽约骨科医生 William Coley(来源:Dr D.Y.H Poon & Associates)
一百多年前,美国纽约骨科医生 William Coley 意外发现术后化脓性链球菌感染使肉瘤患者肿瘤消退,揭开了肿瘤免疫疗法的序幕,William 也因此被誉为肿瘤免疫治疗之父。
如今,国内已有数款已上市的 PD-(L)1 产品,我们对免疫疗法的认识也在不断加深,从一开始的主要针对白血病,到非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤,再到自身免疫疾病,免疫疗法进入了更加精准、联合、广谱的 2.0 时代。
然而,某些患者可能在首次用药时有良好反应,但一段时间后就会出现耐药,肿瘤再次复发,这一现状,与早年艾滋病的治疗困境非常相似,肿瘤免疫治疗也面临类似的困境,PD-(L)1 单抗过低的响应率成为了致命的痛点。要解决免疫疗法响应率不高的问题,最直接的方式是联合用药。
联合用药的第一种思路是采用多种免疫检查点抑制剂。已有大量数据显示,不同的免疫检查点下游信号通路不同,联合用药可以获得较为理想的免疫应答,能有效解决耐药问题。
第二种思路是激活免疫反应,在免疫反应成功启动之后使用免疫检查点抑制剂来增强 T 细胞的功能。
集以上两种思路于一体,并引入其他机制的免疫疗法进行联用,研发出一种可以治疗绝大多数实体瘤的鸡尾酒疗法(Cocktail therapy)。简称“C 药”。
“我们把肿瘤免疫治疗技术大致分成三代:
第一代疗法是单独使用 CAR-T/PD-(L)1 抑制剂,在实体瘤病人中的响应率在 20% 左右;
第二代疗法将 PD-(L)1 抑制剂与化疗等其他疗法联用,在实体瘤病人中的响应率提高到了 40-50%,侧面佐证了尚在开发中的第三代 I/O 疗法的先进性;
而我们的目标正是研发出第三代疗法——一种鸡尾酒疗法,力争最终达到 90% 以上的响应率。”
记者采访了位于杭州的阿诺医药公司的生命科学部负责人何南海博士,采访过程中,针对癌症治疗,何南海博士提出了类似华裔科学家何大一在艾滋病治疗领域的想法:通过鸡尾酒疗法,试图将肿瘤变成一种可控的、非致命性的疾病。
当谈及研发“C 药”的难点时,何南海博士表示“病人招募和资金问题将会是我们未来的关键点。”
目前靶向 EP4 的临床在研药物共有 6 个,其中包含 2 个抗肿瘤药物,分别是 AN0025 和小野制药研发的 ONO-4578。
2019 年 9 月,阿诺在欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上公布了其作为新辅助疗法治疗局部晚期直肠癌的 AN0025(EP4 拮抗剂)1b 期临床数据,在 25 例可统计的病人中,有近 40% 的患者无需手术治疗,或术后标本达到病理完全缓解。
为了更形象地说明“ C 药”的本质,何南海博士从阿诺的数个在研管线中,挑选出溶瘤病毒、HPK1 抑制剂 (+)、EP4 拮抗剂和口服 PD-L1 抑制剂四个项目展开阐述。
“目前 PD-(L)1 抑制剂已经得到了很好的临床验证,因此我们选择在 PD-(L)1 抑制剂的基础上全面且系统性地调动免疫反应,以最大限度降低肿瘤免疫逃逸的几率。也就是说我们组建的以手持“克敌神器”特种兵(杀伤性 T 细胞)为主的“海、陆、空”三位一体的“克敌(抗癌)”团队,会让癌细胞无处躲藏。”
溶瘤病毒——“溶瘤病毒能够特异性地定位并杀死肿瘤细胞,引起肿瘤细胞的破裂而会释放出更多抗原,从而刺激抗肿瘤免疫反应。”何南海博士介绍道。溶瘤病毒这个“空警一号”不但可以精确定位肿瘤细胞,同时还可以定点空投炸弹,让癌细胞这个“敌人”暴露出更多“马脚”,无处躲藏。溶瘤病毒对癌细胞的裂解作用,是接下来一系列 “蝴蝶效应”(免疫反应)的开始。阿诺的溶瘤病毒制品 Pelareorep,目前已获批开展 III 期临床实验。
HPK1 抑制剂 (+)——“在溶瘤病毒裂解肿瘤细胞之后,免疫‘巡逻兵’才有机会找到肿瘤细胞,并且将信息处理、传达给‘司令部’。而我们的‘海警二号’ HPK1 抑制剂 (+) 投送升级装备给‘巡逻兵’,让它们有更强大的寻找、处理并传达肿瘤相关信息的能力。”何南海博士介绍道,“作为当前热门的免疫靶点之一,HPK1 抑制剂对抗原呈递细胞有很好的促进作用。不但如此,我们还给 HPK1 抑制剂赋予了更多的功能,甚至可以帮助特种兵‘抢滩‘肿瘤的大本营(肿瘤浸润)。由于不便透露更多信息,故在此用 (+) 来表示除 HPK1 抑制功能外的‘神秘能力’。”
“通过‘溶瘤病毒’和‘HPK1 抑制剂 (+)’的协同作用,越来越多的关于这个‘敌人’的信息被披露,让特种兵‘克敌’底气十足。”何南海介绍道。
EP4 拮抗剂——“肿瘤在形成过程中,会不断地用‘糖衣炮弹’来侵蚀一些‘思想’不够坚定的免疫细胞来为肿瘤所用。而 EP4 抑制剂就像是善于做思想工作的‘政委’,让免疫细胞彻底清醒过来,为‘克敌’创造最为有利的环境。”何南海博士说道。
口服 PD-L1 抑制剂——在各方面准备就绪后,克敌收网行动迫在眉睫。“特种兵”手持耳熟能详的 PD-L1 抑制剂登场。PD-(L)1 信号通路自此阻断,T细胞的杀伤活性增强,“敌人”正式落网。对此,何南海博士透露,目前阿诺的口服 PD-L1 抑制剂项目即将进入临床阶段。
如果以往的 PD-(L)1 治疗策略偏向于孤军奋战或单一联合作业,何南海把阿诺的策略比作立体式打击。阿诺不仅要覆盖溶瘤病毒、HPK-1 抑制剂 (+)、EP4 拮抗剂项目和免疫检查点抑制剂这 4 个关键节点,还要将 4 个节点融合成一个整体。
癌症科学的研究正在日新月异般的向前推进,让我们所有人一起满怀期待!
来源:走进科学
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