我们可不是标题党！
提到砒霜，你会想到什么？
剧毒、宫斗剧、谋杀还是鹤顶红？
今天我们要说的不是砒霜有多“毒”，
而是它作为药物，
是如何治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）的。
砒霜治疗APL，
确实有点偷换概念，
真正抗癌的英雄是砒霜的主要成分，
三氧化二砷。
在pubmed上输入“Arsenic trioxide”和“APL”可以检索到1016条文献
民间秘方变新药
20世纪70年代，
哈尔滨医科大学有位名叫韩太云的药师，
他发现，
民间赤脚医生用砒石治疗各种肿瘤，
且在某些肿瘤中确实有一定效果，
这点燃了他的好奇心，
韩药师开始潜心研究其中的“门道”。
在韩太云药师带领下，
哈尔滨医科大学附属第一医院的
张亭栋教授、金镇静教授、关继仁教授、孙洪德教授等
也带着他们的团队参与进来。
经过数月的研究，
韩药师与各位临床教授提取了砒霜主要成分，
三氧化二砷，
将其改制成注射用的水针剂。
这一药物研发于“1971年3月”，
所以它被称为“713”注射液，
或“癌灵1号”注射液。
专家们用它肌注治疗各种癌症，
在临床上取得了一定效果。
1971年，
金镇静教授最早应用“癌灵1号”，
治疗了首例APL患者，
至今仍存活。
1973年，
这一研究被发表在《黑龙江医药》杂志上，
是“癌灵1号”的开创性论文。
此后，
“癌灵1号”在多种肿瘤领域被使用，
但专家们慢慢发现，
它对APL患者最有效。
1992年，
孙洪德教授对32例APL患者进行研究
结果显示，
使用三氧化二砷注射液后，
患者总缓解率为78.1％，
完全缓解率为65.6％。
1996年，
哈尔滨医科大学附属第一医院的张鹏教授等学者，
在《中华血液学杂志》发表文章，
在1992年至1995年期间，
使用三氧化二砷注射液治疗72例APL病人，
初治患者完全缓解率为73%，
复发患者完全缓解率为52%，
与全反式维甲酸（ATRA）无交叉耐药。
同年哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授
应用三氧化二砷治疗了268例复发难治APL，
完全缓解率达82%，
5年无病生存达到80%。
抗癌机制和有效成分是否明确？
机理是什么呢？
不会真的是以毒攻毒吧？
哈尔滨血液研究所的马军教授在1995年首先提出，
诱导白血病细胞凋亡，
或是三氧化二砷注射液治疗APL的机理。
从细胞和分子生物学角度出发，
一些学者阐明了其作用机理，
三氧化二砷通过诱导白血病细胞凋亡和分化，
发挥了治疗作用。
确定了抗癌机制的同时，
有效成分也被明确了。
药代动力学分析表明，
三氧化二砷是治疗APL安全有效的成分。
对于三氧化二砷抗癌的机制，
目前可总结为3个方面，
引起肿瘤细胞凋亡，
抑制肿瘤细胞增殖，
诱导肿瘤细胞分化。
具体来说，
三氧化二砷可诱导线粒体膜通透性转运孔开放，
导致跨膜电位下降，
促凋亡因子自线粒体释放人胞浆，
进而激活凋亡效应分子。
同时，
三氧化二砷还可诱导细胞分化的途径，
并通过对细胞周期的控制，
抑制肿瘤细胞增殖。
陈竺院士和夫人陈赛娟院士，
对此进行了深入研究，
进一步揭示了其治疗机制。
他们发现，
APL是由PML-RARα的融合突变引起的。
PML和RARα是两个独立的蛋白，
它们的编码基因分别位于不同的染色体上。
偶然的情况下，
这两条染色体会断裂，
然后重新组合，
在这个过程中，
PML和RARα两个蛋白的基因意外结合到了一起，
创造出了一个全新的融合蛋白：
PML-RARα。
PML和RARα两个蛋白本身不致癌，
但融合蛋白致癌，
导致了APL。
要治疗APL，
抑制PML-RARα融合蛋白，
是最直接的方法，
而三氧化二砷，
就是PML-RARα融合蛋白抑制剂！
它能够抑制PML-RARα融合蛋白功能，
导致癌细胞死亡。
中国研究在国际舞台大放光彩
1996年，
《血液》杂志发表论文，
报告了三氧化二砷治疗APL的效果。
该杂志编委评价：
这是一篇创造性论文，
首次发现三氧化二砷诱导白血病细胞凋亡。
是中国学者在血液研究领域一次重大突破。
1996年《血液》刊文
1997年，
《血液》杂志发表沈志祥等人论文，
研究者用纯化的三氧化二砷治疗APL，
患者完全缓解率可达90%。
1997年，
哈尔滨血液病研究所赠美亚砷酸（三氧化二砷）注射液，
1998年，
美国纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心
Soignet等人在《新英格兰医学杂志》发表论文，
研究者对12例原本采用其他方法治疗，
又复发的APL患者使用了三氧化二砷疗法，
观察到11例病情完全缓解。
从此，
国际医学界开始认可亚砷酸对APL的治疗作用。
1998年，《新英格兰医学杂志》刊文
2000年，
亚砷酸（三氧化二砷）获批在中国上市，
同年，
亚砷酸在美国经FDA特批正式上市。
2002年
欧洲委员会已核准亚砷酸在欧洲上市，
治疗成年患者的复发/顽固型APL。
目前，
亚砷酸在中国获批了两个适应证，
一个APL，
另一个是原发性肝癌。
ATRA+砷剂，
已经成为低（高）危APL患者的治疗首选方案，
越来越多的APL患者从中获益，
APL已变成首个可以临床治愈的白血病。
近五十年过去了，
三氧化二砷在肿瘤领域依然有着很强的生命力，
它是否能在其他肿瘤领域发光发彩呢？
我们拭目以待！
资料来源：
[1]侯麦花，朱文元，民间秘方开发成新药的经典案例，《医学与哲学》第24卷第7期
[2]“砒霜治白血病”世纪悬案，南方周末，2018-04-12
[3]黎润红，2015年“求是”科学大奖花落谁家？知识分子  2015-09-19
[4]中华医学会血液学分会,中国医师协会血液科医师分会.中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南（2018年版）[J].中华血液学杂志,2018,39(3): 179-183.
[5]中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南2020，人民卫生出版社，2019-12
审稿专家
马军教授

主任医师、教授、博士生导师，哈尔滨血液病肿瘤研究所所长。中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长、亚洲临床肿瘤学会副主任委员、CSCO抗白血病联盟主席、中华医学会血液学分会前任副主任委员、中国医师协会血液科医师分会副会长、中国医师协会肿瘤分会副会长、CSCO抗淋巴瘤联盟前任主席。
1979年赴日本东京大学医学部留学，一直致力于血液系统的良恶性疾病的诊疗,特别以治疗白血病和淋巴瘤享誉业内。1982年在国内首先建立体外多能造血祖细胞培养体系，填补国内空白。自1983年至今应用维甲酸和三氧化二砷序贯疗法治疗急性早幼粒细胞白血病1200余例，10年无病生存率85%，达到了国际先进水平。先后在国内外刊物上发表论文200余篇，专著40余部, 获国家、省、市科技奖二十项。承担国家863重大科研项目8项，省、市级科研课题25项。
来源：医学界肿瘤频道
作者：Sunny
校对：臧恒佳
责编：郑华菊
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关键词
砒霜
细胞凋亡
“癌灵1号”
哈尔滨血液病