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关键词:新型冠状病毒;瑞德西韦;治疗;临床试验
4月29日,从8:40am吉利德(Gilead)科学公司的官方网站公布ACTT瑞德西韦治疗COVID-19结果阳性的新闻开始【快讯】瑞德西韦治疗新冠病毒有效!,一整天都不断有更具体的数据公布。
现在,分别由美国和中国主责的三个非常重要的研究结果都已揭晓,我们一起看一下具体情况。
1. 美国过敏和传染病研究所(NIAID)研究结果:加速进展期患者恢复
根据美国国立卫生研究院(NIH)网站公布的消息,根据一项从2月21日开始,涉及1,063名患者的随机对照试验(RCT)的初步数据分析,接受瑞德西韦的进展期且肺部受累的COVID-19住院患者的康复速度快于接受安慰剂的类似患者
这项由NIH下属NIAID赞助的自适应性RCT临床试验即ACTT试验;见:美国新注册了Remdesivir治疗新冠肺炎3期临床试验是美国发起的第一项评估瑞德西韦治疗COVID-19的研究。 
基于对ACTT试验数据的审查,负责监督试验的独立数据和安全监视委员会(DSMB)发布中期分析结果。他们指出,从主要终点 - 康复时间的角度来看,瑞德西韦优于安慰剂。本研究中的康复被定义为可以出院或恢复正常活动水平。
康复时间:初步结果表明,接受瑞德西韦的患者康复时间比接受安慰剂的患者快31%(p <0.001)。具体而言,接受瑞德西韦治疗的患者中位恢复时间为11天,而接受安慰剂的患者为15天。
病死率:结果还显示了可能的生存益处,接受瑞姆昔韦的组的病死比例为8.0%,而安慰剂组的病死比例为11.6%(p = 0.059)。
有关试验结果的更详细信息,包括更全面的数据,将在即将发布的报告中提供。  
ACTT试验第一受试者是一名美国人,他在日本横滨停靠的钻石公主号游轮上被隔离后被遣返,并自愿在第一个研究地点内布拉斯加大学医学中心参加试验。最终共有68个研究中心加入了这项研究,其中美国有47个,欧洲和亚洲国家有21个。
对于该研究结果,最著名病毒学家、所长Dr. Fauci刚刚在白宫接受采访表示,瑞德西韦治疗COVID-19显示出良好疗效(quite good news)。他说,瑞德西韦明显缩短病人恢复时间(clear cut positive effect in diminishing time to recover)。并表示瑞德西韦将成为COVID-19标准治疗


2. 瑞德西韦治疗COVID-19的5天和10天疗程比较:两者临床结局没有显著差异
这个3期临床试验 SIMPLE研究是个单翼试验,没有对照组,与NIAID试验互补(见: 瑞德西韦治疗新冠肺炎的临床试验已达5项,哪项将率先出结果。该试验共纳入397名重症COVID-19入组。
A,研究首先比较了5天疗程和10天疗程临床结局的比较
结果发现:就50%患者的临床改善时间来看,在5天治疗组中为10天,在10天治疗组中为11天。两个治疗组中超过一半的患者在第14天出院(5天:60.0%,n = 120/200与10天:52.3%,n = 103/197;p = 0.14)。在第14天,在5天治疗组中有64.5%(n = 129/200)的患者和在10天治疗组中有53.8%(n = 106/197)的患者实现了临床恢复。
即接受5天治疗和接受10天治疗COVID-19患者的临床结局没有显著差异。
B,研究进一步探索了早期治疗的影响。
研究进一步分析了发病10天内接受瑞德西韦和发病10天后接受瑞德西韦的结果。治疗后第14天,62%在发病10天内接受治疗的患者出院,49%在发病10天以上接受治疗的患者出院。
结果提示可以用5天的短疗程获得临床效果。
C,瑞德西韦的耐受性
研究发现,在5天和10天治疗组中,瑞德西韦普遍耐受良好。两组中超过10%的患者最常见的不良事件是恶心(5天:10.0%,n = 20/200,而10天:8.6%,n = 17/197)和急性呼吸衰竭(5天:6.0%,n = 12/200,而10天:10.7%,n = 21/197)。7.3%(n = 28/385)的患者发生3级或更高水平的肝酶(ALT)升高,而由于肝功能升高而中断瑞德西韦治疗的患者为3.0%(n = 12/397)。
这个临床试验有积极意义。斯坦福医学院教授Aruna Subramanian表示,最大的意义可能是将临床病程缩短,从而使医院能够周转迅速。

3. 瑞德西韦治疗重症COVID-19的研究在Lancet发表:瑞德西韦不降低病死率
Lancet今天发表了中日友好医院曹斌教授负责的瑞德西韦治疗重症COVID-19的临床试验结果(见:最权威官宣:揭秘瑞德西韦(GS-5734)治疗新冠肺炎的临床试验。这一结果即为上周四WHO不慎泄露的结果(见:WHO泄露重磅数据:瑞德西韦治疗重症新冠肺炎无效结论同上周WHO网站截图一致:研究158重症病人接受瑞德西韦治疗;79名重症患者接受安慰剂(标准治疗)。
临床起效时间结果显示瑞德西韦并不改善临床起效时间(hazard ratio=1·23,95% CI 0.87-1.75)。但对于发病在10天及以内的患者,瑞德西韦治疗组要快于安慰剂对照组(HR 1.52,95% CI 0.95-2.43)。
28天病死率瑞德西韦治疗组为14%,对照组为13%(这个重症对照组病死率比自然队列都要低,这是很多人质疑的地方。编者注)。
28天临床表现改善率:瑞德西韦治疗组为65%,对照组为58%。
病人使用呼吸机时间瑞德西韦治疗大大减少病人使用呼吸机时间(7天 vs 15.5天)。
Hanson解读
新型冠状病毒(SARS-CoV-2)已在全球感染317万人,其中22.4万人死亡;但在病毒面前,却一直无有效药物对于瑞德西韦治疗COVID-19的临床试验,一直就伴随着各种猜测和阴谋论。对于这个问询,我们的答复一直是:数据不会说谎。
我们只相信具体的数据。

其实,美国的ACTT研究和中国的瑞德西韦治疗重症COVID-19研究,目前仅有的RCT试验,结果是一致的
1),瑞德西韦不降低病死率,但是能缩短病程,接受治疗患者痊愈时间更快;
2),瑞德西韦是有效,但显然不是神药;
3),早期用药可能效果更好。
中美两国临床试验的结果不同,只不过是因为受试者人数差别。
中国研究中,入组患者237例,远低于计划中的453例;而美国ACTT则原计划入组394例,后来修改到800例,最后入组了1,063例。

为了统计学差异,也是拼了。
我只能微微一笑,说:
微微有效
而已。

这一结果和我们最初的预想也一致。
对比中美两国临床科研设计,更是让我们感慨颇多。仅从美国ACTT的两处修改中初见端倪。
美国的ACTT研究修改了受试者人数和主要结局指标。
但是,这种行为可以理解并且允许,因为瑞德西韦治疗COVID-19没有2期临床,所以自适应性试验是最佳选择--可以修改试验计划,甚至主要结局指标。最后的结果证实了其设计的前瞻性。
P.S.,
无论是病毒感染及致死的压力,还是生活/经济压力,新冠病毒撕裂了这个世界,也导致了阴谋论的泛起,甚至影响到对科学研究的解读,这个情况令人担忧。
希望我们的医生科学家朋友们坚持住,只相信自己看到的数据,不盲信结论
作者简介:
王宇歌 MD, PhD,一直从事病毒新药研发,Dr. Fauci是其在NIH的实验室主任。
声明:
本公众号推文仅为学术交流,不构成对临床诊治的意见。
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