受新冠肺炎疫情影响，ACC2020开成了一场虚拟大会。然而，形式虽然虚拟，内容却很实在，ACC2020大会让全球心血管领域的医师们享受了精美的学术大餐。抗栓治疗是本次大会最热门的专题之一，其中TWILIGHT研究的两个亚组分析促使人们再一次认真思考：急性冠状动脉综合征（ACS）患者接受经皮冠状动脉支架置入术（PCI）后，双联抗血小板治疗（DAPT）究竟应该维持多久？抗血小板药物又应该如何选择？ 
PCI术后抗栓治疗方案的历史回顾
冠状动脉（冠脉）内不稳定斑块的破裂或蚀损，可促发血小板的激活和聚集，是导致急性冠脉血栓栓塞和急性冠脉综合征（ACS）的主要病理生理机制。因此，抗血小板药物是冠心病治疗的基石。
经皮冠脉支架置入术（PCI）是治疗冠心病的主要方法之一，尤其是针对ACS患者的直接PCI能显著减轻症状和降低主要心血管事件发生率。然而，临床试验很快发现，PCI术后有较高的支架内血栓形成风险，给患者带来不利后果。
为了降低支架内血栓形成风险，需要采用抗血小板药物，阿司匹林无疑成为首选。进一步的研究显示，如果在阿司匹林的基础上再联合使用一种P2Y12抑制剂（氯吡格雷，替格瑞洛或普拉格雷），即采用双联抗血小板治疗（DAPT），能进一步显著降低发生支架内血栓形成和主要心血管事件的风险。
在这种情况下，2014年之前的各国指南，一致推荐PCI术后应采用DAPT至少12个月,继以长期单用阿司匹林维持抗血小板治疗。这一推荐曾经是我们临床实践中必须遵循的规范。
缩短双抗时间后单用阿司匹林方案的循证依据
然而，DAPT是一把双刃剑，其在减少支架内血栓形成和心血管事件的同时，会显著增加大出血风险，长期使用出血风险更大。为此，人们一直努力寻找既能减少事件、又不增加出血风险的抗栓新方案。
新型冠脉支架的应用给我们带来了希望，因为与第一代冠脉支架相比，使用新型冠脉支架后发生支架内血栓形成的风险显著降低。在这种背景下，人们设计了一系列随机对照临床试验，尝试将DAPT持续时间从12个月缩短至6个月甚至3个月，然后长期单用阿司匹林维持抗血小板治疗。多项试验取得成功。
例如，在韩雅玲院士领衔的我国一项评价生物可降解聚合物西罗莫司洗脱支架疗效与安全性的随机对照试验（I-LOVE-IT 2）中，1829例稳定性冠心病或ACS患者随机分组，分别接受6个月和12个月的阿司匹林-氯吡格雷双联治疗，然后无限期地接受阿司匹林单药治疗[1]。结果显示，与12个月DAPT组相比，6个月DAPT组的主要终点事件（随访12个月内发生心血管病死亡、心肌梗死、或靶血管部位再次血运重建治疗）发生率无显著差别（非劣效性检验P=0.0065）。
国外一项大型随机对照试验（ISAR-SAFE）纳入4000例置入不同药物洗脱支架的稳定性冠心病或ACS患者，首先采用阿司匹林-氯吡格雷双联治疗6个月，然后随机分组，在继续服用阿司匹林的基础上分别接受氯吡格雷或安慰剂治疗[2]。与12个月DAPT组相比，6个月DAPT组的主要终点事件（死亡、心肌梗死、卒中、支架内血栓形成、或TIMI大出血）发生率无显著差别（分别为1.5%和1.6%，非劣效性检验P<0.001），但6个月DAPT组的BARC出血风险显著降低（危险比0.49, 95%置信区间为0.31-0.77， p=0.002）。
佐他莫司支架植入后氯吡格雷最佳持续时间试验（OPTIMIZE）纳入3119例佐他莫司支架置入术后的患者，在服用阿司匹林的基础上随机分组，分别服用氯吡格雷3个月和12个月[3]。结果显示，3个月DAPT组和12个月DAPT组的主要终点事件（死亡、心肌梗死、卒中、或大出血）发生率分别为6.0%和5.8%（非劣效性检验P=0.002）。
上述研究的结果表明，在那些发生缺血事件风险不是特别高的ACS或稳定性冠心病患者中，在置入新型冠状动脉支架之后，将DAPT持续时间缩短至3~6个月、继以阿司匹林单药长期治疗的抗栓方案是可行的，与经典的12个月DAPT方案相比，这种新的抗栓方案不增加主要心血管事件发生率，但有可能降低出血风险。
TWILIGHT研究简介
冠脉介入后高危患者替格瑞洛单用或与阿司匹林合用试验（TWILIGHT）是一项大型随机对照临床试验[4]，纳入9006例成功实施PCI的患者，分三个阶段进行研究（附图）。
附图. TWILIGHT试验的设计方案
第一阶段为入选期，历时3个月，全部患者均接受开放标签的DAPT治疗，服用替格瑞洛（90 mg，每日2次）和阿司匹林（81-100 mg，每日1次）。3个月后，7119例对药物依从性良好、且没有发生大出血或缺血事件的患者进入第二阶段。第二阶段为随机对照期，7119例患者在继续服用开放标签的替格瑞洛的情况下，随机分组接受安慰剂或阿司匹林治疗12个月。第三阶段为随机对照期，患者改为常规抗血小板治疗，也即阿司匹林单药治疗。
TWILIGHT研究主要观察第二阶段，也即12个月的随机对照期中7119例患者的治疗结果，主要终点事件是在第二阶段中发生2、3或5级BARC出血。结果显示，安慰剂组和阿司匹林组的主要终点事件发生率分别为4.0%和7.1%（危险比0.56, 95%置信区间为0.45-0.68，p<0.001），两个组的死亡、非致死心肌梗死和非致死卒中的发生率均为3.9%（危险比0.99, 95%置信区间为0.78-1.25，非劣效性检验p<0.001）。
因此，TWILIGHT研究表明，高危PCI术后患者在经过3个月的替格瑞洛和阿司匹林DAPT治疗之后，与继续采用替格瑞洛和阿司匹林DAPT治疗相比，单用替格瑞洛治疗能够在12个月内显著降低出血风险，而又不增加主要心血管事件的风险[4]。ACC2020大会上所报告的TWILIGHT研究的糖尿病亚组和复杂PCI亚组结果，与主体研究结果完全一致。
TWILIGHT研究不能回答的问题
由于研究的设计存在缺陷，TWILIGHT研究不能回答的第一个问题是：PCI术后患者在使用一段时间DAPT治疗之后，转为长期单一抗血小板治疗时以选择哪一种药物为最好。
传统的做法是使用阿司匹林，近年来一些新的药物如氯吡格雷和替格瑞洛试图替代阿司匹林，然而，相关厂家却没有设计与阿司匹林进行头对头比较的研究，已经完成的临床试验都是“各说各的”。
在DAPT之后单用阿司匹林的试验相对最多，这些试验证实单用阿司匹林临床疗效及安全性优于继续使用DAPT[1-3]。有一些试验在DAPT之后单用氯吡格雷，这些试验证实单用氯吡格雷的临床疗效及安全性优于继续使用DAPT。TWILIGHT研究评价了在DAPT之后单用替格瑞洛的临床疗效及安全性，证实在DAPT之后单用替格瑞洛优于继续使用DAPT[4]。
这些试验的共同结论是PCI术后不需要长期DAPT治疗，绝大多数患者可根据其缺血和出血的相对风险，进行一个阶段的DAPT治疗，然后过渡到单一抗血小板药物的长期治疗。
阿司匹林显然是长期单一抗血小板治疗的首选药物，其价格低廉，使用方便，循证证据最多，临床医师也非常熟悉。TWILIGHT研究如果想要证实替格瑞洛优于阿司匹林，就应该在设计其研究方案时，在第二阶段即随机对照期中设置一个阿司匹林+安慰剂的平行对照组，这样才能头对头地比较替格瑞洛与阿司匹林。
TWILIGHT研究不能回答的第二个问题是：替格瑞洛单药长期使用是否也像阿司匹林那样长期有效。非常遗憾的是在这项研究中，替格瑞洛仅仅在第二阶段中使用了1年，随后患者转为常规抗血小板药物即阿司匹林单药长期治疗。因此，1年后继续长期使用替格瑞洛的效益和安全性如何，我们就无从知道了。
TWILIGHT研究尽管不能回答以上两个问题，但仍然是一项非常有价值的临床研究。它证实了：在经过短期（3个月）DAPT治疗之后，采用替格瑞洛单药治疗1年有着较好的临床效益和安全性，从而为高危PCI术后患者的抗血小板治疗提供了一个新的不错的选择方案。
专家简介
施仲伟 教授
医学博士，上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏科教授，主任医师。兼任中国老年学学会心脑血管病专业委员会常务委员，上海市超声质量控制中心专家委员会委员，国家自然科学基金委员会医学科学部评审专家。《中华心脏与心律电子杂志》、《中华医学杂志》、《中华内科杂志》等10多本杂志的副主编、编委或特约审稿专家，发表论文500多篇，主编或参编《内科手册》、《心血管疾病诊治策略》、《中国国家处方集》、《中华医学百科全书》、《临床超声影像学》等专著30多本。美国心脏协会会员，欧洲心脏学会会员，1996年获世界心血管超声学会和中华医学会联合授予“超声贡献奖”，2013年获美国心脏学会授予“国际交流奖”。
参考文献：
1. Han Y, Xu B, Xu K, et al. Six versus 12 months of dual antiplatelet therapyafter implantation of biodegradable polymer sirolimus-eluting stent: randomizedsubstudy of the I-LOVE-IT 2 trial. CircCardiovasc Interv, 2016, 9 (2): e003145.
2. Schulz-Schüpke S, Byrne RA, ten Berg JM, et al. ISAR-SAFE:a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of 6 versus 12 months of clopidogreltherapy ater drug-eluting stenting. EurHeart J, 2015, 36 (20): 1252-1263.
3. Feres F, Costa RA, Abizaid A, et al. Three vs twelve months of dual antiplatelet therapyafter zotarolimus-eluting stents: the OPTIMIZE randomized trial. JAMA, 2013, 310 (23): 2510-2522.
4. Mehran R, Baber U, SharmaSK, et al. Ticagrelor with or without aspirinin high-risk patients after PCI.  N Engl J Med, 2019, 381(21): 2032-2042.
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