《柳叶刀》2月7日在线发表述评“临床证据不支持糖皮质激素用于治疗新型冠状病毒肺炎”。该述评发表之后，立刻引起在武汉奋战的一线医生们的反响，他们对此持有不同观点。柳叶刀鼓励争鸣，尊重一线中国医生的意见，用最快的速度于2月11日发表来自中国作者的通讯，代表了一线医师的不同声音。我们秉承柳叶刀一贯鼓励争鸣的风格，将这两篇对使用糖皮质激素意见不同的文章汇总并同时推出，供读者参考。识别如上二维码，访问柳叶刀“2019新型冠状病毒（2019-nCoV）资源中心”，所有相关内容完全免费获取。
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本文是《柳叶刀》2月7日在线发表的述评“临床证据不支持糖皮质激素用于治疗新型冠状病毒肺炎”，文章指出，除非在临床试验的前提下，否则不应将糖皮质激素用于治疗2019-nCoV引起的肺损伤或休克。
2019新型冠状病毒（2019-nCoV）的爆发对临床医师是一项严峻的挑战。目前，患者的临床病程仍有待详尽的描述，有关该疾病发病机制的数据极度匮乏，并且尚无有效的药物治疗方案。
糖皮质激素广泛应用于治疗严重急性呼吸综合征（SARS）[1]和中东呼吸综合征（MERS）[2]，在此次新冠肺炎疫情中也与其他药物同时用于患者的治疗[3]。然而，WHO于2020年1月28日发布的临时指南，即“疑似新型冠状病毒（2019-nCoV）感染引起严重急性呼吸道感染的临床管理”（clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (2019-nCoV) infection），并不建议使用糖皮质激素，除非有其他需要使用激素的指征。[4] 探明在新冠肺炎治疗中使用糖皮质激素所造成的危害和效益的医学证据将具有即时的临床意义。本文对在冠状病毒和其他相似病毒的爆发中使用糖皮质激素治疗的临床结局进行了探讨（见下表）。
急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征部分是由患者自身的免疫反应引起的。糖皮质激素可以抑制肺部炎症，但同样可以抑制免疫应答和病原体的清除。在SARS病毒和流感病毒的感染中，全身炎症与不良结局相关。[12]在SARS中，炎症在病毒清除后仍然存在。[13,14]SARS和MERS感染的肺组织学检查均显示炎症和弥漫性肺泡损伤[15]，其中一份报告提示了噬血细胞现象[16]。理论上讲，糖皮质激素治疗对抑制肺部炎症有一定的效果。
一项回顾性观察研究报告了309名MERS重症成年患者[2]，其中约一半的患者（151例 [49%]）接受了糖皮质激素治疗（氢化可的松等效中位剂量 [即甲基泼尼松龙 1:5，地塞米松 1:25，泼尼松龙 1:4] 300mg/天）。接受糖皮质激素治疗的患者更可能需要呼吸机支持、血管升压素以及肾脏替代治疗。在对恒定时间偏倚和指示偏倚统计调整后，作者得出结论，糖皮质激素的使用与90天病死率的差异无显著相关（校正后OR值0.8，95% CI 0.5-1.1；p=0.12），但与呼吸道分泌物中病毒RNA的延迟清除相关（校正后OR值0.4，95% CI 0.2-0.7；p=0.0005）。然而，由于可能存在未测量到的混杂因素，这些效应估算存在较高错误风险。
在一项关于SARS病人糖皮质激素使用的荟萃分析中，仅有4项研究提供了结论性数据，并均显示了糖皮质激素具有危害性。[1]第一个研究是对SARS患者中有（n=15）和没有（n=30）SARS相关精神障碍的患者进行的一项对照研究分析。所有患者均给予糖皮质激素治疗，但有精神障碍的患者比没有精神障碍的患者接受了更高的药物累计剂量（10975mg氢化可的松等效剂量 vs 6780mg；p=0.017）[6]。第二项是对16名非重症SARS患者的随机对照研究。相比于只给予0.9%生理盐水的对照组，9名氢化可的松治疗的患者（自发热起平均4.8天 [95% CI 4.1-5.5]）在感染后的第二、三周出现更为严重的病毒血症[5]。另外两项研究显示糖尿病和缺血性坏死等并发症与糖皮质激素治疗有关[7,8]。
一项2019年的系统综述和荟萃分析[9] 纳入了10项有关流感的观察性研究，共计6548名患者。研究人员发现在接受了糖皮质激素治疗的患者中病死率有所增加（RR 1.75, 95% CI 1.3-2.4;p=0.0002 ）。其他结果显示，重症监护病人的住院时间有所延长（平均差2.1, 95% CI 1.2-3.1; p<0.0001），而且继发细菌或真菌感染的比率亦有所增加（RR 2.0, 95% CI 1.0-3.8; p=0.04）。
糖皮质激素用于治疗呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus, RSV）曾在儿童中进行过临床研究，但因并未有确凿的证据证明其有效而未被推荐使用[10]。在一项针对50名成人RSV感染的观察性研究中，33名（66%）患者接受了糖皮质激素治疗。在开始治疗后第28天，接受糖皮质激素治疗的患者出现了抗体反应受损[17]。
危及生命的急性呼吸窘迫综合征可见于新冠肺炎[18]。然而，直接将急性呼吸窘迫综合征的研究结果推广到病毒性肺损伤上是不恰当的，因为这些研究中所包含的患者大多为非肺源性或是由非感染原因导致的急性呼吸窘迫综合征。一篇基于6个研究，574名患者的全因急性呼吸窘迫综合征治疗方案的综述[19]显示，目前并没有充足证据推荐糖皮质激素用于治疗[20]。
截至2020年1月29日，已经发表的报告中包括了140例新冠肺炎患者，其中七名（5%）出现了感染性休克[3,18]。尽管疗效不确定，但是糖皮质激素仍然广泛应用于感染性休克。在感染性休克试验中，大多数患者都伴有细菌感染，这会导致血管性休克和心肌功能不全[21,22]。在这一组患者中，对于重度休克的类固醇治疗可能会带来净收益[21,22]。然而，严重低氧血症性呼吸衰竭导致的休克通常是由于胸腔内压力升高（有创机械通气期间）而阻碍心脏充盈造成的，而非血管痉挛[23]。在这种情况下，类固醇治疗不太可能有效。
没有临床数据表明糖皮质激素在治疗由RSV、流感病毒、SARS病毒或MERS病毒引起的呼吸道感染中可带来净收益。相反，现有的观察性数据表明，糖皮质激素治疗会使得流感患者的病死率和继发感染率增加，SARS病毒和MERS病毒的清除受损，在幸存者中还会出现由于糖皮质激素治疗而带来的并发症。即使类固醇对感染性休克患者的病死率存在影响，也是微乎其微的，不太可能推广到治疗因2019-nCoV感染所致严重呼吸衰竭的继发休克。
总体而言，目前没有明确证据显示新冠肺炎患者可以通过糖皮质激素治疗获益，相反，患者更有可能因为接受此类药物治疗而受到伤害。因此，本文的结论是，除非在临床试验的前提下，否则不应将糖皮质激素用于治疗2019-nCoV引起的肺损伤或休克。END
JKB is a member of the WHO panel on clinical management for 2019-nCoV. CDR and JEM declare no competing interests.
Clark D Russell, Jonathan E Millar, *J Kenneth Baillie ([email protected])
University of Edinburgh Centre for Inflammation Research, The Queen’s Medical Research Institute Edinburgh, Edinburgh, UK (CDR); and Genetics and Genomics, Roslin Institute, University of Edinburgh, Edinburgh EH25 9RG, UK (JKB, JEM)
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《柳叶刀》于2月11日在线发表由中日友好医院呼吸中心曹彬教授领衔的一篇通讯，回应了《柳叶刀》2月7日在线发表的述评“临床证据不支持糖皮质激素用于治疗新型冠状病毒肺炎”。本文表达了抗击新型冠状病毒肺炎一线的医师对糖皮质激素用于新冠肺炎治疗的观点，即反对滥用激素，推荐对于重症患者可尝试短程、中小剂量激素。
在一篇关于新型冠状病毒肺炎（下称“新冠肺炎”）糖皮质激素使用的述评文章中，Clark Russell等[1]总结了严重的人类冠状病毒（严重急性呼吸综合征[SARS]冠状病毒和中东呼吸综合征[MERS]冠状病毒）感染以及其他重症呼吸道病毒感染患者中糖皮质激素治疗的临床证据。这篇述评的观点与世界卫生组织近期发布的指南一致[2]：除非在临床试验的前提下，否则不应将糖皮质激素应用于新型冠状病毒引起的肺损伤或休克中。虽然这篇述评有助于我们更好地理解糖皮质激素在治疗病毒性肺炎中所起的作用，但是，作为来自中国的一线医师团队，我们持有不同的看法。
正如作者所提到的[1]，这篇述评中引用的研究主要为观察性研究。在临床实践中，医生倾向于在危重症患者中使用糖皮质激素。因此，观察性研究中的选择偏倚和混杂因素可能是部分研究中观察到糖皮质激素组死亡率较高的原因。尽管这些研究试图通过统计学方法来校正混杂因素，但不应就此得出结论性推断。此外，我们对述评中引用的有关SARS治疗方案的系统综述的解读提出质疑[3]。述评中指出，有四项研究“提供了确凿的数据，全部表明糖皮质激素的使用存在危害” [1]。这四项研究的结论是不确定的，仅展示了“可能存在危害”的证据，而另外25项研究也尚无定论。这使得原作者指出，当前的数据不足以得出结论。并且，由于方法学的局限性，这也不能够作为推荐的依据[3]。尚无定论的临床证据不应该成为在新冠肺炎治疗中放弃使用糖皮质激素的依据。
此外，有研究支持在冠状病毒感染的患者中使用低到中等剂量的糖皮质激素。例如，一项针对401例SARS患者的回顾性研究发现，糖皮质激素的合理使用可以降低重症SARS患者的死亡率并缩短住院时间，而不会导致继发感染和其他并发症[4]。对于其他呼吸道病毒感染，例如流感相关性肺炎，也有相关研究发表：一项纳入来自中国407家医院共2141例甲型H1N1 pdm09流感病毒肺炎患者的前瞻性队列研究表明，低到中等剂量的糖皮质激素（25-150mg/d甲泼尼龙或同等剂量）可以降低氧合指数低于300mmHg患者的死亡率[5]。此外，一项系统综述表明，糖皮质激素的使用能够降低重症社区获得性肺炎患者的死亡率，缩短患者机械通气时长[6]。
由于当前证据的方法学局限性，糖皮质激素的使用仍存在争议。大剂量糖皮质激素治疗新冠肺炎患者确实存在继发感染、远期并发症和排毒时间延长等风险。但是，对于重症患者，大量炎性因子导致的肺损伤可能会造成疾病快速进展。鉴于目前证据的不确定性和临床需求的紧迫性，中华医学会呼吸病学分会的有关专家组织编写了题为《新型冠状病毒肺炎糖皮质激素使用的建议》的专家共识[7]。所有参与专家共识编写的医师均参与了新冠肺炎患者的临床救治工作。专家共识的编写基于现有文献和专家组成员的相关研究，专家组通过邮件交流和线上会议进行共识的相关讨论。
根据此专家共识，对新冠肺炎患者使用糖皮质激素需要符合以下基本原则：
（1）使用糖皮质激素前需仔细权衡利弊
（2）慎用糖皮质激素，应主要用于重症患者
（3）对于新型冠状病毒感染前因各种原因已经存在低氧血症或由于慢性疾病已经规律使用糖皮质激素的患者，使用糖皮质激素应更加谨慎
（4）剂量和疗程：中小剂量（≤ 0.5-1 mg/kg/d 甲泼尼龙或同等剂量），短程（≤ 7 日）
糖皮质激素是一把双刃剑。和中国专家共识的观点一致，我们反对滥用激素，推荐对于重症患者可谨慎尝试短程、中小剂量激素。对于激素的使用，目前尚无决定性的临床证据，针对同一研究问题的系统综述也常给出不同的结论。因此，我们同Clark Russell及其同事一样，期待未来能有高质量的随机对照试验，为临床治疗提供高质量证据。END
作者介绍与声明
商潋瀚 北京中医药大学, 北京 100029, 中国；中日友好医院呼吸中心, 国家呼吸临床研究中心，中国医学科学院呼吸病学研究院，北京 100029, 中国；
赵建平 华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸与危重症医学科，武汉 430030, 中国；
胡轶 武汉市中心医院呼吸与危重症医学科，武汉 430030，中国；
杜荣辉 武汉市肺科医院呼吸与危重症医学科，武汉 430030，中国；
曹彬* 中日友好医院呼吸中心, 国家呼吸临床研究中心，中国医学科学院呼吸病学研究院，北京 100029, 中国；首都医科大学呼吸病学系，北京 100069，中国；清华大学-北京大学生命科学联合中心，北京 100871，中国；
*通讯作者：曹彬 [email protected]
声明
作者声明没有利益冲突。
赵建平、胡轶、杜荣辉和曹彬是《新型冠状病毒肺炎糖皮质激素使用的建议》的专家组成员[7]。我们感谢其他专家组成员：程真顺、金阳、周敏、张静和瞿介明在《新型冠状病毒肺炎糖皮质激素使用的建议》编写过程中做出的贡献[7]。我们感谢Peter W Horby和Frederick G Hayden对本文写作的帮助。
参考文献（上下滑动查看）
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*中文翻译仅供参考，一切内容以英文原文为准。
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