登《细胞》封面！人类首次完全利用AI发现超级抗生素

新冠病毒引发的疫情将AI从幕后推向台前，并加速相关技术和应用落地，医疗进入智能化。除了帮助诊断、病毒溯源外，最新消息显示，AI还在发现抗生素上大显身手。

MIT生物工程师Jim Collins领导的研究团队用深度学习模型发现了超强抗生素halicin，可对抗“无法治愈”的细菌分子。该研究发现于2月20日登上全球自然科学研究领域最著名期刊之一《细胞》的封面，并同时发布在《自然》杂志和《MIT新闻》官网上。

Jim Collins表示：“我们希望借助AI的力量开创抗生素药物发现的新时代。halicin是迄今为止，人类发现的最强大抗生素之一，它对于大量抗药性病原体展示了显著的活性。”

超级抗生素halicin

halicin的命名取自美国科幻电影《2001太空漫游》（2001: A Space Odyssey）里智能计算机的名字HAL。一度作为潜在糖尿病药物的halicin，在实验室测试中，杀死了世界上许多最让人束手无策的致病细菌，包括一些对所有已知抗生素都有抗药性的菌株。

为了测试halicin在活体动物中的有效性，研究人员用老鼠进行试验，发现：Halicin能消灭一系列抗药性细菌，其中包括鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）和肠杆菌科（Enterobacteriaceae），这两种细菌是世界卫生组织列为新抗生素靶标的三种高优先级病原体(如下图所示)中的两种。其中，多耐药的鲍曼不动杆菌被称为监护室的噩梦，已经感染了许多驻扎在伊拉克和阿富汗的美军士兵。人类迫切需要新抗生素对付它们。

作为抗生素，halicin与其他抗生素又不同。抗生素产生杀菌作用主要有4种机制，即：抑制细菌细胞壁的合成、与细胞膜相互作用、干扰蛋白质的合成以及抑制核酸的复制和转录。

但halicin的作用机制是非常规的，初步研究表明，halicin通过破坏细菌在细胞膜上维持电化学梯度的能力来杀死细菌。当梯度破裂，细胞将死亡。研究人员说，这种杀伤机制可能会使细菌难以产生抗药性。（关于抗药性，以抗生素环丙沙星为例，细菌在1-3天内就会开始对抗生素环丙沙星产生抗药性，30天后，细菌对环丙沙星的抗药性是实验开始时的200倍）

而在最初的动物试验中，halicin似乎具有较低的毒性，并且具有很强的抵抗力。Collins表示：“在实验中，对其他抗生素化合物的抗药性通常在一两天内出现。但即使经过30天的检测，我们也没有发现对细菌对halicin表现出任何抗药性。”

超级抗生素是如何被发现的？

为找出抑制大肠杆菌生长的分子，Collins带领MIT团队开发了一个深度神经网络（一种受大脑架构启发的人工智能算法），可以以原子为单位学习分子的属性。

研究人员使用了2335个已知具有抗菌活性的分子，包括大约300种已获批的抗生素和800种从植物、动物和微生物中得到的天然产物来对该神经网络进行训练。

通常训练机器学习，我们需要提供一个数据集，在这种情况下是输入分子的组成部分与结构，让机器学习，之后去搜索特定的结构或分子类，但是研究人员此次开发的深度神经网络没有这样做，而是训练模型寻找具有特定活性的分子。

MIT人工智能研究员、该研究的合著者Regina Barzilay表示，该算法学习预测分子功能，而不需要对药物如何起作用做出任何假设，也不需要标记化学基团。

【特别说明：尽管人工智能在这之前已被用于协助发现抗生素的其中部分过程，但这是第一次在没有使用人类任何先前假设的情况下，从0开始让AI去识别全新的抗生素种类。这种方式让AI能够学习人类专家未知的新模式。】

训练完成后，研究人员用该模型在一个名为“药物再利用中心”（Drug Repurposing Hub）的库中进行分子筛选，这个库包含约6000种正处于研究阶段的对抗人类疾病的药物分子。让模型去预测哪种分子能有效抑制大肠杆菌，并挑选出那些看起来和常规抗生素不一样的分子。

从模型挑出的分子中，研究人员选出约100个候选分子进行物理试验。结果找出halicin，并证实它是一种有效的抗生素。随后，研究小组从拥有约15亿化合物的ZINC15数据库中筛选出超过1亿个分子的结构。仅用三天，从23组候选名单中，物理测试确定了8种具有抗菌活性的分子，它们的结构均不同于已知抗生素。其中两种化合物对广泛的病原体有很强的活性，甚至可以克服大肠杆菌的抗药性菌株。

研究人员现在计划进一步测试这些分子，并将从ZINC15数据库中筛选出更多具有抗菌活性的分子。

深度学习模型揪出超级抗生素背后的意义

这种开创性的机器学习方法标志着抗生素发现乃至更普遍的新药研发方法发生了范式转变。

宾夕法尼亚州匹兹堡大学的计算生物学家Jacob Durrant 表示，此项研究意义非凡，研究团队不仅确认了候选分子，同时还在动物实验中验证了有潜力的分子。更重要的是，这种方法具有一定的泛化性，可以应用于其他类型的药物研究，例如用于治疗癌症或者是神经退行性的疾病。

匹兹堡卡内基梅隆大学的一位计算生物学家Bob Murphy认为：“这项研究为使用计算方法发现和预测潜在药物特性增添了一个很好的例子。”

这项工作更是当下急需，细菌对抗生素的抗药性正在全球范围内急剧上升。英国时任首席医疗官Sally Davies曾在去年5月发出严厉警告：“如果不采取任何抗微生物耐药性措施，预计到2050年，全世界每年将有1000万人丧生。”过去几十年里，虽然研发人员使用多种传统方法挖掘新的抗生素，但结果是一遍又一遍地发现相同的分子，寻找到新的途径发现有效抗生素迫在眉睫。