钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）是一种新型的口服降糖药物，该类药物在多个国家已经上市并得到越来越广泛的临床应用。最近的大规模临床试验证明，SGLT2i可减少主要的不良心血管事件（MACE），降低心力衰竭（HF）住院发生率并具有肾脏保护作用。近日，发表在JACC上的一篇综述对这些临床试验进行了总结并提出了未来的研究领域。
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SGLT2i在T2DM患者中的心脏和代谢作用
SGLT2i有适度的降糖作用，可降低HbA1c 0.5%~1.0%，减轻体重2~3kg，降低收缩压3~5mmHg。迄今为止，已经有3项大型心血管结局试验和1项探究2型糖尿病（T2DM）患者的肾脏结局试验，及1项针对射血分数降低心衰患者的试验已经发表；还有几项试验正在进行中。
EMPA-REG OUTCOME是第一项研究SGLT2i的使用对T2DM患者心血管结局影响的试验。该试验是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，分析了7020例T2DM合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的患者。结果发现，恩格列净可降低主要终点事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）达14%，降低心血管死亡达到38%，降低心衰住院风险达到35%。
无独有偶，CANVAS研究也是以心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中作为主要复合终点。结果显示，与安慰剂组相比，卡格列净组的心血管病总体风险降低14%（95% CI：0.75-0.97；P<0.0001），心衰住院风险降低33%。此外，在3项SGLT2i心血管结局试验中，纳入患者量最大（包括17160例患者）的DECLARE-TIMI 58试验发现，达格列净显著降低了心衰住院和心血管死亡的复合风险（HR=0.83，p=0.005）；亚组分析显示，与安慰剂相比，达格列净使得既往心肌梗死的T2DM患者的主要不良心血管事件（MACE）相对风险下降16%。
EMPA-REG OUTCOME研究仅限于已确诊的ASCVD的患者，而CANVAS研究和DECLARE-TIMI 58试验均包含了部分没有明显的ASCVD的患者（分别为34％和59％）。此外，在各试验中，肾小球滤过率（eGFR）<60 ml/min/1.73 m2的患者比例各不相同，在DECLARE-TIMI 58中为7.4％，在EMPA-REG OUTCOME中为25.9％。
第一个大型SGLT2i肾脏结局试验，即CREDENCE试验纳入了eGFR为30~90 ml/min/1.73 m2（中位数为56 ml/min/1.73 m2 ）并伴有大量蛋白尿（尿白蛋白与肌酐之比[UACR]为300 mg/g~5000 mg/g；中位数为927 mg/g）的4401例T2DM患者。该研究因提前达到预设的优效终点，比预期提前近1年完成。研究结果显示，卡格列净显著降低主要心血管事件发生风险达20%（HR=0.80；95%CI：0.67-0.95；p=0.01），显著降低心衰住院风险达39%（HR=0.61；95%CI：0.47-0.80；P＜0.001）。
尽管这4项试验（共包括38723例T2DM患者）在ASCVD、心衰和肾功能方面的比例有所不同（图1），但所有这些试验均显示出心血管死亡或心衰住院或慢性肾病进展的患病风险显著降低。
图1 4项试验的绝对风险差异：（A）主要不良心血管事件（MACE）（即心肌梗死、卒中、心血管疾病死亡）；（B）根据安慰剂事件率得出的心血管（CV）死亡和心衰（HF）住院的复合数据。
SGLT2i和心衰
包括CREDENCE试验在内的最新荟萃分析表明，SGLT2i可减少HF住院32％，心血管死亡17％和全因死亡15％（图2），且这些降低与既往HF史无关。此外，该荟萃分析还显示，基线肾脏功能较差的患者反而能从SGLT2i治疗中获得更大的心衰风险降低。
图2 SGLT2i对心肾结局的影响（更新的荟萃分析包括EMPA-REG OUTCOME，CANVAS试验，DECLARE-TIMI 58试验和CREDENCE试验中的38723例患者）
对CANVAS试验的二次分析发现，射血分数降低的心衰（HFrEF）患者的心衰住院发生率（HR=0.69；95％CI：0.48-1.00）与射血分数保留心衰（HFpEF）（HR=0.83；95％CI：0.55-1.25）相似。在DECLARE-TIMI 58试验中，在射血分数降低和保留的心衰患者中，心衰住院率也有类似的降低（HFrEF：HR=0.64， 95％CI：0.43-0.95；HFpEF：HR=0.76， 95 ％CI：0.62-0.92）。但是，心血管死亡的减少仅限于HFrEF患者（HFrEF：HR=0.55， 95％CI：0.34-0.90；HFpEF：HR=1.08，95％CI：0.89-1.31）。
以上4项大型试验显示，MACE的降低及心血管死亡和心衰住院治疗的复合事件终点降低都随疾病的严重程度而变化。因DECLARE-TIMI 58试验中未确诊心血管疾病的患者占比最大，因此安慰剂事件发生率最低，治疗后事件发生率降低最小；相反，包括最严重疾病患者的CREDENCE试验则显示出最大的获益。但这4项试验都不是专门针对HF的试验，HF患者的比例有限。
DEFINE-HF研究是第一项专门针对HF患者的试验，纳入了263例HFrEF患者，被随机分配到达格列净或安慰剂中。经过12周的治疗后发现，与安慰剂相比，接受达格列净治疗的患者，经堪萨斯城心肌病调查问卷评估的疾病特异性健康状况改善的比例显著提高。DAPA-HF试验则纳入了4744例HFrEF患者，评估了达格列净用于慢性HFrEF患者的有效性和安全性。结果显示，与安慰剂相比，达格列净降低心血管死亡和心衰住院的风险达26％（p <0.001），降低心血管死亡18％（p = 0.029）。最重要的是，无论基线时是否合并T2DM，治疗效果都一致。在2605例无T2DM的HF患者中，达格列净可将心血管死亡/HF住院的风险降低27％。
这一结果为无T2DM的HFrEF患者提供了新的治疗选择。这些获益在接受良好治疗的HF患者人群中都可实现，包括血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素II受体阻滞剂（>90％），β受体阻滞剂（>90％），盐皮质激素受体拮抗剂（>70％）和中性溶酶抑制剂（>10％）。参加DAPA-HF试验的患者的基线特征与当前HF试验和注册中心的基线特征相似。目前，数项正在进行的试验正在研究SGLT2i在有或没有T2DM的HFrEF和HFpEF患者中的作用，我们拭目以待。
SGLT2i和动脉粥样硬化事件
对3项SGLT2i心血管预后试验的荟萃分析发现，MACE的降低幅度不大，并且这种作用仅限于已确定的ASCVD患者（HR=0.86；p <0.001），而在患有多种心血管危险因素但无ASCVD的患者中未观察到这种作用（HR=1.00；p=0.98）。
然而，在CREDENCE试验中，既往已确诊ASCVD的患者（二级预防）和仅有多个心血管危险因素的患者（一级预防）均观察到MACE持续降低。CANVAS和CREDENCE试验结果都研究了相同的SGLT2i，即卡格列净，虽然基线特征存在明显差异，但都表明肾脏功能障碍可能会改变SGLT2i治疗动脉粥样硬化的效果。不过MACE的一级预防可能需要更多的时间，因此，对于没有确诊的ASCVD患者，需要更多的长期随访数据。
SGLT2i和慢性肾脏病
SGLT2i的降糖作用机制是促进尿糖排泄，要求肾功能至少有一定程度的保留（即eGFR≥45 ml/min/1.73 m2）。因此，在肾功能严重受损的患者中，葡萄糖和Na+的排泄及HbA1c的降低都有所减少。因此，目前美国食品药品监督管理局（FDA）仅批准SGLT2i用于eGFR≥45 ml/min/1.73 m2的患者，且仅涉及降糖功效。考虑到在无T2DM患者的DAPA-HF试验中观察到的良好结果，SGLT2i对心肾事件的有益作用可能独立于降糖作用而发生。因此，现在应该重新考虑对eGFR≥45 ml/min/1.73 m2的要求。
SGLT2i似乎具有直接的肾血流动力学作用。在eGFR初次下降后，已显示SGTL2i保留了此功能，并影响了慢性肾病的进展。迄今为止发表的针对T2DM患者使用SGLT2i的试验结果均显示，eGFR持续恶化、终末期肾病或肾源性死亡的负荷终点事件发生率显著降低30%~47%。对这4个试验的汇总分析表明，SGLT2i降低了主要肾脏结局，包括由于肾脏疾病引起的透析、移植或死亡，并对急性肾脏损伤提供了保护作用。
尽管无论eGFR的基线水平如何，都可以看到明显的肾脏保护作用，但对3项SGLT2i心血管结局试验的荟萃分析显示，eGFR保留越多（即eGFR>90 ml/min/1.73 m2），保护作用越大。考虑到这类药物可能具有直接的肾脏血流动力学效应，我们很容易推测，早期的T2DM患者，即伴有超滤作用的患者，比晚期的患者获益更大。EMPA-REG OUTCOME试验的辅助分析显示，HF的病史并未改变肾脏预后的治疗效果。3项SGLT2i心血管结果试验的亚组分析还显示，慢性糖尿病肾病患者的心血管和肾脏事件持续减少。综上所述，这些对心血管和肾脏结局的显著影响表明，尽管这些患者的降糖作用减弱，但SGLT2i可能对慢性肾脏疾病患者有益。
药物安全性
SGLT2i会增加男女生殖器感染的风险，但似乎并未增加包括肾盂肾炎在内的尿路感染的风险。另外，在最近的试验中尚未确认对福涅尔坏疽（一种罕见但危及生命的疾病）的最初担忧。SGLT2i可能会增加容量衰竭的风险，但尚无急性肾衰竭风险增加的报道。
尽管很少见，SGLT2i反复显示会增加糖尿病酮症酸中毒的风险，在3项SGLT2i心血管结果试验和CREDENCE试验中，38702例患者中有74例发生该事件（0.2％）。糖尿病酮症酸中毒可能在正常的葡萄糖水平下发生。因此，无论血糖水平如何，怀疑患有糖尿病酮症酸中毒的患者都应测定血酮。
此外，在CANVAS试验中，接受卡格列净治疗的患者的截肢率增加，主要是在脚趾和跖骨层面。虽然不能排除卡格列净的脱靶效应，但在CREDENCE试验中采用适当的足部护理时，接受其治疗的慢性肾病患者截肢的风险并不高。同时，截肢次数在EMPA-REG OUTCOME和DECLARE-TIMI 58试验中都没有显著增加。此外，卡格列净在CANVAS试验中增加的骨折发生率在CREDENCE试验和大型观察性研究中都没有得到证实。
在1型糖尿病患者中的应用
在1型糖尿病（T1DM）患者中研究了几种SGLT2i，包括卡格列净，达格列净，恩格列净和索格列净。当添加到胰岛素中后，SGLT2i会显著降低HbA1c，而不会增加低血糖的风险。在接受胰岛素治疗的T1DM患者中使用SGLT2i可以降低胰岛素剂量，从而减少胰岛素的副作用，包括低血糖发作和体重增加。但是，接受SGLT2i治疗的T1DM患者比T2DM患者患糖尿病酮症酸中毒的风险更大。欧洲医学机构最近批准了达格列净和索格列净作为T1DM患者的辅助治疗。这意味着SGLT2i是首个在欧洲经批准用于T1DM患者的口服辅助疗法。
相关指南共识推荐
ACC专家共识建议在T2DM合并动脉硬化性心血管疾病的患者中考虑使用SGLT2i。美国糖尿病协会指南目前建议将二甲双胍作为全面改变生活方式后的一线疗法，但应根据患者的临床特征和需求选择其他疗法。应该考虑使用SGLT2i或胰高血糖素样肽-1受体激动剂，特别是在已确定的ASCVD、心衰或慢性肾脏疾病的患者中。
更新后的ACC/AHA一级预防指南建议，生活方式改善的患者，仍需要使用二甲双胍进一步降低血糖，以降低心血管风险，SGLT2i的使用在“ T2DM”患者中是“合理的”。最近ESC联合EASD共同发布的糖尿病，糖尿病前期和心血管疾病指南建议，对于已确诊或处于动脉粥样硬化高风险的未接受过药物治疗的T2DM患者，可考虑选择SGLT2i或胰高血糖素样肽1受体激动剂。SGLT2i在大量T2DM患者显示出预防HF的作用，最近发表的一项使用了5种临床变量（房颤病史、冠状动脉疾病、eGFR<60 ml/min/1.73 m2和UACR>30 mg/g，及既往发生过HF）的风险评分有助于筛选HF住院风险高的T2DM患者，进而从SGLT2i中得到更大获益。
目前，美国和欧洲的监管机构已经批准了4种SGLT2i药物（恩格列净、卡格列净、达格列净和埃格列净）用于治疗T2DM患者。达格列净已被批准用于治疗HF。FDA还批准了卡格列净用于降低糖尿病肾病患者终末期肾病和肾功能恶化的风险。在日本，不仅批准了这4种药物，而且批准了另外3种SGLT2i药物（伊格列净、鲁格列净和托格列净）。尽管SGLT2i对SGLT2的选择性与SGLT1有所不同，但目前可用的SGLT2i均具有相似的作用机制，总体上具有相似的药代动力学和药效学作用。
目前正在进行的研究
本文总结的SGLT2i试验的有益结果使得对该类药物的进一步研究快速增加（表1）。
表1 正在进行的SGLT2i试验
目前有两项心血管结局试验分别研究了埃格列净和索格列净在T2DM患者中的疗效和安全性。其中一项是在VERTIS-CV试验已确诊的8246例ASCVD患者中，研究两种剂量的埃格列净的作用。另一项SCORED试验则是比较索格列净与安慰剂在10500例未确诊的ASCVD患者中的效果。
多项正在进行的试验旨在研究SGLT2i在有无T2DM的HFrEF和HFpEF的患者中的作用。DELIVER试验正在确定达格列净对HFpEF患者的疗效。EMPEROR-Reduced和EMPEROR-Preserved试验分别探索恩格列净在T2DM合并HFrEF及HFpEF的患者中的使用效果。这些针对HF患者的试验将会确定SGLT2i是否可作为改善HFrEF和HFpEF患者预后的第一类药物。SOLOIST-WHF试验则在研究索格列净对急性失代偿性HF的影响。
此外，还有一些正在进行的试验旨在进一步了解药物的作用机制。比如有试验正在研究SGLT2i在伴或不伴T2DM的慢性肾脏疾病患者中的作用，并将为eGFR低至20 ml/min/1.73 m2的患者提供疗效和安全性的数据。正在进行的PREHYPED试验则在研究恩格列净是否可以预防T2DM患者的高血压。
根据美国糖尿病协会指南的建议，二甲双胍是否仍应作为T2DM患者的一线治疗需要进一步的研究证明。目前，一项基于注册的开放标签的随机试验——SMARTEST试验正在将达格列净与二甲双胍进行比较，以评估两者对T2DM患者的心肌梗死、卒中、心衰、糖尿病肾病、视网膜病变或足部溃疡等广泛复合终点的影响。此外，需要进一步研究的领域还包括SGLT2i和胰高血糖素样肽1受体激动剂的联合疗效和耐受性。
结论
自2015年发布EMPA-REG OUTCOME试验以来，SGLT2i的试验结果在了解和管理T2DM及其主要结局（心血管和肾脏疾病）方面取得了令人振奋的成就。研究表明，SGLT2i具有良好的疗效，不仅具有降低血糖、减少动脉粥样硬化事件和预防心衰住院的作用，还具有肾脏保护作用，并可降低心血管和全因死亡率。该类药物带来的好处显然超过了生殖器感染、糖尿病酮症酸中毒及截肢的风险增加等不良事件，且这些不良事件都是可以预防的。此外，SGLT2i还被证明可能对无T2DM的HF和/或慢性肾脏病患者有益。
文章编译自：Thomas A. Zelniker, Eugene Braunwald. Clinical Benefit of Cardiorenal Effects of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors. JACC. 2020;75(4): 435–47.
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