多名专业人士向《知识分子》指出,从目前报道中披露的实验数据结果看,“极其不专业”,甚至有常识性错误,进入《诊疗方案》需更多临床数据的结果支持。

(Image by amrothman from Pixabay)
撰文 | 汤佩兰
编辑 | 陈晓雪
2月4日,据《长江日报》报道,中国工程院院士、国家卫健委高级别专家组成员李兰娟团队公布治疗新型冠状病毒感染的肺炎最新研究成果。李兰娟表示,根据初步测试,阿比朵尔和达芦那韦的体外细胞实验结果显示,能有效抑制冠状病毒。她同时建议将上述两种药物列入国家卫健委《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》(下称《诊疗方案》)[1]
多名专业人士向《知识分子》指出,从目前报道中披露的实验数据结果看,“极其不专业”,甚至有常识性错误,进入《诊疗方案》需更多临床数据的结果支持。
如何解读体外细胞实验数据?
一月底,上海药物所、武汉病毒所联合发现中成药双黄连口服液可抑制新型冠状病毒,其后引发双黄连一时脱销的新闻至今还未退热。而近期受到广为关注的抗病毒药物瑞德西韦(remdesivir),其临床试验于2月6日刚刚启动,其效果尚无人体试验证据。
根据《长江日报》的报道,李兰娟在2月4日表示,根据初步测试,体外细胞实验中显示,阿比朵尔在10~30微摩尔浓度下,与药物未处理的对照组比较,能有效抑制冠状病毒达到60倍,并且显著抑制病毒对细胞的病变效应;达芦那韦在300微摩尔浓度下,能显著抑制病毒复制,与未用药物处理组比较,抑制效率达280倍。
那么,这两种药有什么来历?该实验结果又说明什么?
阿比朵尔又名阿比多尔(arbidol),是由前苏联药物化学研究中心研制的非核苷类抗病毒药物,1993年在俄罗斯首次上市。主要用于抗流行性感冒和其他急性呼吸道病毒感染,具有广谱抗病毒活性。2019年11月国家卫健委发布的《流行性感冒诊疗方案(2019年版)》中,阿比多尔入选用于成人甲、乙型流感的治疗[2]
达芦那韦是选择性HIV-1蛋白酶抑制剂,可以选择性抑制受感染细胞中HIV编码的Gag-Pol多聚酶的裂解,从而阻断成熟病毒颗粒的形成,用于治疗艾滋病(HIV)[3]
对于李兰娟团队公布的这两种药物体外细胞实验的浓度,多位学者向《知识分子》给出了解读。
一位生命科学领域教授程阳(化名)表示,“体外实验抑制病毒毒性,按照几十上百微摩尔的数量级换算到人体用药相差至少一个数量级。”“有制药行业人士换算过,大概是这两个药物推荐剂量的10~30倍,意味着根本没法在人体用。”
而对于达芦那韦的体外细胞实验结果,从事艾滋病疫苗与治疗研究、美国NIH研究学者王宇歌告诉《知识分子》,“在实验中,如果达芦那韦达到300微摩尔的话,那么实验细胞一半都会死掉,说明高浓度对细胞毒性非常大。”他表示,在药理实验中药物浓度的细胞系检测的常见增长曲线从5纳摩尔(nmol)~50微摩尔(μmol),300微摩尔是一个极高的浓度。
(注:nmol=10-9mol,μmol=10-6mol)
王宇歌介绍,另一个可作参考的数值是瑞德西韦的体外细胞系实验数据。2月4日,《细胞研究》(Cell Research)发布了七种药物体外细胞系实验的文章,提到其中包括瑞德西韦,其抑制新型冠状病毒的半数有效浓度为 0.77微摩尔[4]。半数有效浓度(EC50)是药物安全性指标,指引起50%个体有效的药物浓度,EC50越低,说明药物的活性越高。
王宇歌还指出,上述新闻中对于药效的表述方式并不科学,“不应该给出倍数下降关系,(而)应该给出量效关系”,比如抑制了百分之几十的病毒。上述生命科学领域教授也表示,“60倍和280倍数字听起来很大,但实际上毫无意义,因为不知道本体的病毒数量是多强”。
阿比朵尔此前已投入使用,临床试验正在路上
这并不是阿比朵尔首次出现在新冠病毒治疗的选择中。
在1月22日由华中科技大学附属同济医院专家组制定的《新型冠状病毒感染的肺炎针疗快速指南(第一版)》中提到,“若有地方性流行病学史或其他感染相关的危险因素(包括旅行史或接触动物流感病毒)时,经验疗法应包括神经氨酸酶抑制剂(奥司他韦)或者膜融合抑制剂(阿比朵尔)”。武汉协和医院急诊科主任张劲农编写的《武汉协和医院上呼吸道感染及病毒肺炎初步诊疗方案(草案)》中,也提到阿比朵尔,并说明称“阿比朵尔在体外有抗SARS冠状病毒的作用,推测有效,已经有少数2019-nCoV感染患者使用后感觉有效(证据级别不高)”[5]
“目前公共卫生比较紧急的状态下,属于超药品说明书用药(off-label drug use),这本身是医生的权限,我认为这是合理的。” 程阳表示,尽管与此前双黄连事件同为体外试验,但两者还是有区别的。“阿比朵尔、克力芝、达芦那韦这几个药物都有人体抗RNA病毒使用的经验,对药物的副作用也比较有把握,同时也有一些科学证据对新冠病毒可能有用,所以医生自主裁量使用是合理的。”
根据《长江日报》报道,李兰娟院士团队成员、浙江援鄂重症救治组领队、浙大一院副院长陈作兵介绍,现在这两种药物已经在浙江省新型冠状病毒感染的肺炎患者中使用,下一步计划用这两种药物替代其他效果欠佳的药物。
此前,浙江大学医学院附属第一医院感染病科主任、传染病诊治国家重点实验室副主任、浙江省诊治新型冠状病毒感染的肺炎专家组成员盛吉芳在接受本地媒体《都市快报》采访时介绍,治疗采用三联用药,洛匹那韦、托那韦和阿比朵尔。“到目前为止,因为我们的病人病程时间还不长,现在病毒还是能检测到,因为体温还是高,有待更长时间的观测。”[3]浙大医学院附属第一医院是浙江省卫健委公布的新冠病毒感染的肺炎诊治唯一省级定点医院[6]
有行业人士质疑,既然这两种药物已经在临床当中使用,直接说清楚在浙江省的应用效果比体外试验数据更令人信服。
此前浙江大学教授王立铭撰文指出,关于药物研发包括临床前研究-人体临床试验-正式推广应用三个无法替代的环节,临床前研究-人体临床实验环节99%的候选药物会被淘汰,历史数据表明进入临床试验的药物,不到10%能够获批上市[7]
王宇歌说,要论证药物有效性,细胞系实验是需要的,即便是发现药物可能有一定效果后,反过来做细胞系实验也属于常见流程。类似达芦那韦这样的“老药新用”优势在于上市多年安全性好、上市的扩大用药指征做临床实验审批比新药研发更加容易、体外细胞实验中证明艾滋病药物对冠状病毒有效。
截至发稿据中国临床试验注册中心官网显示,自2月4日起阿比朵尔用于新冠病毒的临床研究有四项[8];达芦那韦治疗新冠病毒肺炎研究一项,注册时间为2月3日[9]
专家表示目前证据不宜进入《诊疗方案》
在卫健委最新发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》中,依然强调目前没有确认有效的抗病毒治疗方法。
在程阳看来,“更严重的问题在于李兰娟建议这两种药物快速进入诊疗方案,让中国更多的医护人员使用它,这需要给出更严格的数据,比如在早期人体实验过程中效果怎么样?相比没用药的情况?副作用如何?这些信息才能判断能不能进方案。而不是(体外细胞实验)60倍、280倍就说要进方案,这是没有任何道理的。”
当前已经进入诊疗方案的药物的临床证据表现如何?据《长江日报》报道,李兰娟称抗艾滋病药物克力芝对治疗新型冠状病毒感染的肺炎效果不佳,且有毒副作用。
克力芝,即洛匹那韦/利托那韦,在最新发布的第五版新冠肺炎诊疗方案中,首次提出要注意洛匹那韦/利托那韦相关腹泻、恶心、呕吐、肝功能损害等不良反应,同时要注意和其他药物的相互作用。关于抗病毒治疗提到目前没有确认有效的抗病毒治疗方法,可试用洛匹那韦/利托那韦,或可加用利巴韦林。
北京朝阳医院副院长、呼吸危重症专家童朝晖曾评价克力芝的临床表现,“克力芝会使一些患者病情加重,有些患者本来不发烧,用完以后发烧。此外还注意到克力芝对肝脏、心脏影响较大。”
北京协和医院感染内科主任李太生1月23日接受《知识分子》采访时表示,“尽管这一药物被加入了诊疗指南推荐,但具体使用时间和治疗效果还需要经临床进一步证实。”[10]
童朝晖曾还曾撰文介绍,抗病毒药物利巴韦林进入诊疗方案,跟该药物在中东呼吸综合征(MERS)和SARS中的临床应用和研究有关,但其在新冠肺炎中作用尚不明确[11]
在2月4日国家卫健委召开的新闻发布会上,国家卫健委医政医馆局副局长焦雅辉表示,一些说有效的药物是在实验室里用体外细胞做出来的结果,这个结果离临床还有很长一段时间要走,还要经过动物实验,经过人体的临床研究[12]。科技部生物中心副主任孙燕荣表示,在已经上市的和正在开展临床试验的这些药物中进行系统化的、大规模的筛选,药物筛选后有待临床进一步验证,必须在确保安全性的前提下确定药物对新冠肺炎的有效性[13]
参考资料
[1] https://mp.weixin.qq.com/s/tK_S7plFzFtHs3SJAgREug
[2] http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/201911/a577415af4e5449cb30ecc6511e369c7/files/75a810713dc14dcd9e6db8b654bdef79.pdf
[3] 王彩娟,林材.抗艾滋病药达芦那韦-Darunavir[J].世界临床药物,2008,29(3):191-192
[4] https://www.nature.com/articles/s41422-020-0282-0
[5] https://mp.weixin.qq.com/s/d7btF9g1wMhNgFnHy5vY1Q
[6] https://www.nature.com/articles/s41422-020-0282-0
[7] http://py.hangzhou.com.cn/yqpy/content/content_7667500.htm
[8] http://www.chictr.org.cn/searchproj.
[9] http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=48992
[10] https://mp.weixin.qq.com/s/abF8aKMAoj-8aQuopqX8fg
[11] https://mp.weixin.qq.com/s/d1DHvvN9tEzW4jR4rnlKMg
[12] https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_5775424
[13] http://app.cctv.com/special/cportal/detail/arti/index.html?id=ArtieYqd3dzH3pOJqShtSCVv200204&fromapp=cctvnews&version=803&allow_comment=1
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