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背景:
截止2020年2月4日早8点,新型冠状病毒(2019-nCoV)感染全球确诊超过2万例,死亡数已经达到425人;还有更多的危重患者,肺功能正遭受严重损伤。
面对肆虐的疫情,在寻找新疗法也需要很长时间的情况下,但是还有另一种选择:尝试现有药物,看看它们是否具有抗新病毒的活性。
所以当美国的第一例2019-nCoV感染患者治愈时,其应有的药物,Gilead(吉利德)公司的Remdesivir(瑞德西韦,GS-5734)受到极大关注。
该患者在住院第7天开始使用,次日退烧症状减轻。该例病例也发表在了新英格兰医学杂志(NEJM)
“奇迹般”的效果立即引起欢呼,有人把Remdesivir直翻译成“人民的希望”,Remdesivir国内有些人冠以“特效药”、甚至“神药”寄予厚望。用来治疗新型冠状病毒感染的临床试验也于昨日开始。
Remdesivir到底是一个什么样的药物?
我们特意请在美国专门从事HIV药物研发人员的王宇歌博士作一解读。
王宇歌博士关注Remdesivir(瑞德西韦,GS-5734)有些年了。
该药物由Gilead Sciences的Robert Jordan和Adrian Ray等开发,Ray是王博士Linkedin上好友,而Jordan已离开Gilead去了Vir Biotechnology。
之前王博士对于该化合物的关注及评述链接如下:
2016年,http://t.cn/A6PlF5GU;
2019年,http://t.cn/A6PlF5GG。
在这篇文章里,王博士将回顾Remdesivir的开发、NEJM文章解读、其诸多争议及一些网络讹传的信息。
Remdesivir的作用机制
为核苷类RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)竞争性抑制剂,其三磷酸核苷酸产物Remdesivir-TP可以与RdRp竞争底物ATP,因此可以干扰病毒vRNA合成

其作用靶点RdRp是一种广泛分布于正链和双链RNA病毒的RNA聚合酶。因此
Remdesivir对丝状病毒(埃博拉等)、沙粒病毒(Lassa热病毒等)、冠状病毒(SARS和2019-nCoV等),都具有一定抑制效果,且对以MERS为代表的CoV具有较高抑制活性(下图中Table 1)
动物实验结果
2016年USAMRIID和Gilead合作发表的重磅Nature文章报道了Remdesivir的作用机制、恒河猴PK/PD及在体抗埃博拉病毒效果。该药物在体外对MERS EC50/90仅0.34/4.24uM。在恒河猴实验中,该药物对于埃博拉病毒很好的治疗效果,给埃博拉感染的恒河猴10mg/kg体重,12天可将全部试验恒河猴病毒血症/病毒载量控制到检测极限值以下,而10mg/kg体重和3.3mg/kg可以将恒河猴感染埃博拉生存率提高到100%
治疗埃博拉病毒感染者结果
WHO和INRB开始了Remdesivir的多翼临床试验,比较了Remdesivir和ZMapp, Mab114,及REGN-EB3(NCT03719586),该临床试验700名埃博拉患者受试,分析其中499名患者数据后显示:
6%接受REGN-EB3病人死亡,
11%接受mAb114患者死亡。
比之下,
24%接受ZMapp死亡,
而33%患者接受Remdesivir死亡。
因此,ZMapp和Remdesivir试验暂时被叫停,而REGN-EB3得以继续。Gilead因此受到了一定冲击。
主要结果如下:
Remdesivir治疗2019-nCoV病例
在此,我特别想指出的是ZMapp和NEJM关于Remdesivir治疗2019-nCoV病人的文章。
ZMapp治疗埃博拉感染者
美国政府于2014年将美国埃博拉患者Kent Brantly接回美国亚特兰大EmoryUniversity Hospital对其治疗,并首次使用ZMapp,这个病例的治疗过程和Remdesivir治疗第一个2019-nCoV的治疗过程十分相似,都是用一种全新试验药物进行“激进治疗”,而ZMapp是三种埃博拉单抗混合物。
患者Brantly在接受ZMapp治疗后症状好转。
因此,ZMapp获得了极高呼声,这也引起了工业界开发埃博拉治疗抗体的热潮。
但根据2019年公布的临床试验结果,ZMapp并不能显著降低埃博拉病毒感染病死率。
ZMapp的例子提示了一个病例的“有效性”但并无代表性。
同时,急性病毒感染往往有自限性,因此,除非在RCT中或回顾性研究中具有统计学显著性,否则无法通过一例病例证实某种药物的有效性。
Remdesivir治疗2019-nCoV感染 
这个道理同样可应用于Remdesivir治疗2019-nCoV。
1月31日NEJM这篇brief report报道的美国第一例输入型2019-nCoV感染病例,该患者从1月21日到1月26日发热在38.8摄氏度以上。
在1月26日也就是住院第七天晚上,该患者接受了Remdeaivir治疗,其临床症状出现了较大改善,他不再需要吸氧,氧饱和度也恢复到了94%-96%。
病例链接:https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001191
该患者接受静脉注射,但是该研究没有提供患者用药前/用药后的外周血病毒血症/病毒载量数据(仅有鼻咽/口咽拭子),因此基于这些证据,无法判断其症状减轻是否归因于这个药物。
如前所述,急性病毒感染具有自限性(鼻咽/口咽拭子RT-PCR),同时,该患者接受了各种支持治疗,这些治疗可能对其症状缓解也有很大帮助。
根据我所讲述的ZMapp的例子,除非在RCT中或回顾性研究中具有统计学显著性,否则无法通过一例病例证实某种药物的有效性。
上述仅仅是说明:根据目前的证据,Remdesivir并不是有些媒体宣传的那么“神药”;更不能因此而停止寻找其他有效治疗手段的努力
什么是2019-nCoV感染者的理想疗法?
尽管如此,根据Remdesivir的作用机制,我们仍有理由对其抱有很大期望。
1月27日,Science杂志的发表的文章“Can an anti-HIV combination or other existing drugs outwit the new coronavirus?”中,引用Vanderbilt大学长期做病毒性研究的Mark Denison的话:“Remdesivir对我们测试过的每种冠状病毒都具有活性,如果不对它(2019-nCoV)具有活性,我反而会感到惊讶。”
Denison认为:Remdesivir加单克隆抗体的组合,很可能会是2019-nCoV感染者的理想疗法。
另外,要想对疾病产生最好疗效,需要患者及早就诊,尽早用药。
这是因为,Remdesivir擅长降低体内的病毒水平丹尼森说:“ SARS、MERS,这种新型冠状病毒以及其他引起严重肺炎的病毒所面临的挑战是:治疗时间窗。”也就是越早治疗,效果越好。
实际上,无论使用哪种药物,如果在感染后立即给予使用,都有更好的作用机会
但现实是,许多呼吸道感染患者只有在出现严重症状时才寻求护理,还有一些患者在苦苦等待住院床位。
小结:
对于正在做新型冠状病毒临床试验的Remdesivir,在群情激昂中保持冷静,用科学的证据说话,“evidence-based”,才是我们该做的。
资料来源:
本文在王宇歌博士的微博基础上修改,感谢王博士授权。
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