▲ 中药引起肝损伤的原因可能与大众错误地认为中药是天然药品，安全无毒，将中药作为保健品服用相关。（资料图/图）
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  • 我国每年药物性肝损伤发生率明显高于西方国家。在肝损伤的单一致病因素方面，传统中药、草药和膳食补充剂列第一位，而西方国家大多以抗生素引发的肝损伤为主。
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文 | 南方周末特约撰稿 汤波
责任编辑 | 朱力远
很多人认为，大多数中草药来自大自然，一般是安全无害的。不过，近年来越来越多的临床病例和实验室数据表明，某些中成药和草药产品可能像一些化学药物一样，会引起不同程度的药物性肝损伤，如果长期服用或服用不当，甚至还会造成患者死亡，值得医生和患者加以注意。
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药物性肝损伤发病率较高
药物性肝损伤是由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药物、保健品及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。药物性肝损伤是最常见和最严重的药物不良反应之一，重者可致急性肝衰竭，甚至死亡。
随着发病人数的增加，各国对药物性肝损伤的研究和防治日趋重视。美国、中国相继出台了药物性肝损伤诊治指南，建立了药物性肝损伤的专业登记网站LiverTox和HepaTox。据统计，全球已知有760种以上的药物具有潜在的肝毒性，种类涉及中药、保健品、抗菌药( 含抗结核药物) 、非甾体类抗炎药等。
据估计，我国药物性肝损伤患者约占急性肝炎住院患者的10%，仅次于病毒性肝炎、脂肪性肝病患者。通过中国知网检索发现，近年来，涉及药物性肝损伤主题的中文文章和报道的病例数量均急剧增加，反映出我国医护工作者对药物性肝损伤的研究越来越重视，但是我国仍然缺乏系统性药物性肝损伤流行病学调查数据。
为此，在科技部十二五“重大新药创制”项目支持下，上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科主任医师茅益民和中国人民解放军第85医院陈成伟教授领导的课题组，从2015年底开始，通过中国药物性肝损伤网站HepaTox，开展了中国大陆药物性肝损伤流行病学研究。
该研究对2012年1月至2014年12月期间中国大陆主要城市的308家医疗机构收治的25927例药物性肝损伤患者进行了回顾性分析，是迄今为止国内最大规模的药物性肝损伤流行病学研究。研究成果于2019年6月发表在《胃肠病学》（Gastroenterology）上。《胃肠病学》（Gastroenterology）是国际权威的消化疾病医学杂志，为美国胃肠病学会官方期刊，在全球80份消化疾病学术期刊中排名第一，2017年影响因子达20.773。
通过分析，研究人员推测我国每年药物性肝损伤发生率至少为23.80/10万人，高于西方国家报道的水平。据此前的研究，西方国家药物性肝损伤的年发生率为1/10万人-20/10万人，其中瑞典、西班牙、法国和冰岛分别为2.4/10万人、3.4/10万人、13.9/10万人和19.1/10万人，美国特拉华州药物性肝损伤的年发生率低至2.7/10万人。
在亚洲国家中，韩国药物性肝损伤发病率约为12/10万人。在中国药物性肝损伤患者中，87%的患者属于急性肝损伤，13%属于慢性肝损伤。值得庆幸的是，药物性肝损伤造成的致命损伤并不常见，在2.6万患者中，只有280例发展为肝衰竭，2例进行肝移植和102例死亡。
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中草药肝损伤风险不容小觑
在这些确诊的中国药物性肝损伤患者中，51%属于肝细胞损伤，20%属于胆汁淤积性肝损伤，其他的为混合肝损伤。从年龄结构来看，40-59岁组占42.7%，属于高危人群，18-39岁年龄段排在第二位，占30.9%，60岁以上占22.1%。在肝损伤的单一致病因素方面，传统中药、草药和膳食补充剂列第一位，占比达26.8%，这一类别包括中药、天然草药、藏药、蒙药、保健品以及膳食补充剂，排在第二位的是抗结核药物，占22%，另外与抗肿瘤药或免疫调节剂、抗感染药和精神药物直接相关的药物性肝损伤比例分别达8.3％、6.1％和4.9％，而其他国家则大多以抗生素引发的肝损伤为主。
其他研究也印证了上述研究结果。第三军医大学大坪医院野战外科研究所的张艳梅等人对2012年1月-2016年12月期间我国药物性肝损伤相关的原始病例报道进行荟萃分析，涉及202篇论文和2.6万多位患者，结果发现排名前5位的致病药物分别为中药(34.68%)、抗结核药(15.81%)、抗微生物药(12.04%)、抗肿瘤药(9.09%)、解热镇痛药(6.17%)。
西安交通大学第二附属医院的任张青等人检索分析了2005～2014 年中国期刊全文数据库( CNKI ) 收录的253篇与药物性肝损伤有关的论文，包括近2.9万患者的用药信息，其中中药占25.8%，抗结核药占21.4%，抗微生物药占13.2%，抗肿瘤药占9.8%，其他药物合计占29.4%。
宁夏医科大学的刘安步等人总结了2013年1月至2017年12月宁夏医科大学总医院接诊的药物性肝损伤患者情况，发现与中药相关的达31.8%，包括何首乌、土三七、雷公藤等，以口服为主。
上海市松江区中心医院的高悦等人对上海市某医院2017～2018年185例药物性肝损伤住院患者进行了回顾性分析，发现中成药及中药饮片相关的患者比例高达45%。
除了中国存在中草药肝损伤问题之外，其他国家也有类似问题。据美国药物性肝损伤网站（DILIN）公布的数据显示，美国草药和膳食补充剂引发的肝损伤比例从2004年的7%快速增加到2013年的20%，其中膳食补充剂以健美和减肥用途为主，近80%的产品含有草药成分。有意思的是，美国研究机构发表的药物性肝损伤学术论文与美国草药和膳食补充剂销售额成正比，显示草药和膳食补充剂的使用量增长可能是导致药物性肝损伤患者增加的重要原因。
日本帝京大学等机构的研究人员曾对1997年-2006年和2010年-2018年共近2000例药物性肝损伤病例进行了分析，因膳食补充剂和中草药引发的约占17%。韩国翰林大学医学院2012年一项研究显示，草药造成肝损伤的比例高达30%以上，另外健康食品或膳食补充剂占比也达13%。韩国大田大学医学院的研究人员还分析了涉及九千多位药物性肝损伤患者的31篇国际研究论文，发现25%的肝损伤主要与草药相关。
印度一份调查报告显示，在1666个肝硬化患者中，有68%的患者与印度传统的阿育吠陀草药等替代疗法有关，其中近36%的患者因摄入印度草药而出现慢性肝衰竭。
这说明草药易引发药物性肝损伤在很多国家都存在，值得关注。
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华南和西南风险高
茅益民主任医师和陈成伟教授领导的研究团队通过其中66个连续3年的观察，发现住院患者药物性肝损伤的发病率年平均为1.7%，华南地区（6.53％）和西南地区（5.02％）的比例显著高于其他地区，而东北地区、华东地区、华中地区和西北地区均低于全国平均水平。
华南地区和西南地区的住院患者药物肝损伤发病率高可能与该地区的结核病发病率高有关。据国家卫生健康委员会统计数据，2018年我国肺结核年发病率为59/10万，位于华南和西南地区的海南、广西、贵州、西藏和新疆等省（自治区）的年平均发病率普遍较高，均超过了 100/10万，大多数抗肺结核药物均具有较强的肝损伤作用。
另外，这也可能与华南地区和西南地区在医疗和日常饮食方面广泛使用中草药有关。比如，广东地区大大小小的凉茶品牌不下60个，一些凉茶产品以凉粉草、鸡蛋花、布渣叶、菊花、金银花、夏枯草和甘草为主要原料。据中投产业研究中心数据显示，2009年至2012年，凉茶品类一直保持16%至18%的增长；2017年凉茶行业市场规模约为578亿元，同比增长9.1%，这需要消耗巨大的中草药材，消费者在消费凉茶时也不知不觉摄入大量的中草药成分。当然，我国药物性肝损伤发病率地区差异的具体原因还需要更科学系统的方法加以查证。
国内报道较多的与肝损伤相关的中药包括含有生物碱类的川乌头、雷公藤等，含有苷类毒性物质的何首乌、黄药子等，易产生毒蛋白的苍耳子、相思子等，含有萜类及内酯类毒性物质的川楝子、苦楝子等，富含重金属类的朱砂、雄黄等。中成药主要有壮骨关节丸、复方青黛丸、消核片、养血生发胶囊、灵芝益寿胶囊、牛黄解毒片等引起的肝损伤多见。
中药引起肝损伤的原因可能与大众错误地认为中药是天然药品，安全无毒，将中药作为保健品服用相关。其实中药化学成分复杂，加上中药在种植、筛选、炮制、配伍、联用以及煎煮等环节的不当因素，增加了中药导致肝损伤的风险。研究表明，中草药产生的一些代谢中间产物可能是引发肝损伤的主要原因，这些代谢中间产物会对肝细胞膜、线粒体等造成损伤，破坏细胞骨架，进而引发肝细胞凋亡。
不过也有专家认为，没必要过分强调中草药肝损伤风险，中草药并非药物性肝损伤的首要因素，而且很多时候并非中药自身的问题，而且西医医生在不辩证情况下大量使用中成药，患者过分迷信偏方、验方，一些保健品也含有中草药成分，消费者长期服用，可能引发肝损伤。
不论如何，中草药、保健食品和膳食补充剂都有可能引发肝损伤。从医生的角度，应该提高对药物性肝损伤的认识，避免滥用或长期大量用药，特别要尽量减少和避免使用具有肝毒性的药物。从患者或消费者角度，应改变中草药无毒副作用的认识，不要擅自长期服用各种中草药或以草药为主要成分的保健品，确实有需要，应在医师指导下科学合理用药，避免造成肝损伤。
中药引起肝损伤的原因可能与大众错误地认为中药是天然药品，安全无毒，将中药作为保健品服用相关。
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