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辉瑞新一代JAK抑制剂abrocitinib 特应性皮炎Ⅲ期试验达主要终点，有望与Dupixent一较高下

近日，辉瑞公布了旗下针对特应性皮炎药的新一代实验性口服JAK1抑制剂abrocitinib的III期试验结果——达到两项共同主要终点，有望挑战赛诺菲/再生元的畅销药Dupixent注射剂。
该III期试验招募了387名患有中重度特应性皮炎的成人和青少年，随机接受两种剂量的abrocitinib或安慰剂。
12周后，服用大剂量abrocitinib的受试者中，43.8%的受试者的研究者总体评估（IGA）评分达到皮肤清洁或几乎清洁，而安慰剂组的受试者为7.9%——达到其中一项共同主要终点。另一项主要终点显示，服用大剂量abrocitinib的患者中，62.7%的患者在严重程度指数（EASI）症状评分上有75%或更大的改善（EASI-75），而安慰剂组的改善率为11.8%。
如果abrocitinib上市，辉瑞将面临与赛诺菲/再生元旗下Dupixent的竞争，但早期迹象似乎表明abrocitinib可以应对这一挑战。
在三项III期试验中，36%~39%接受Dupixent治疗的受试者在16周后 IGA评分达到皮肤清洁或几乎清洁。在这些试验中， EASI-75的比率在44%到69%之间。
交叉试验比较的不可靠性使得无法从数据中得出具体结论，但在现阶段，abrocitinib似乎相当有竞争力。次要终点的结果加强了这种印象。
辉瑞尤其受到瘙痒数据的鼓舞——瘙痒严重影响了特应性皮炎患者的生活质量。12周后，57.2%服用高剂量abrocitinib的患者瘙痒程度至少改善了4个百分点。辉瑞表示，abrocitinib的益处在首剂后的两周内就已经显现出来。而Dupixent在三项III期试验中的16周瘙痒改善率分别为36%、41%和59%。
关于abrocitinib在瘙痒方面可能有优势的说法，符合辉瑞对其药物作用机制与Dupixent之间差异的理解。
“除了Dupixent也覆盖的IL-4和IL-13这两种双重靶点途径外，我们认为abrocitinib能抑制IL-31的能力——IL-31被认为是导致瘙痒的一个关键因素，也是我们看到abrocitinib对瘙痒严重程度有如此迅速而深远影响的原因之一。”辉瑞炎症与免疫部门的高级副总裁兼首席科学官Michael Vincent说。
在安全性和耐受性方面，20.1%的高剂量组患者出现与abrocitinib相关的短暂恶心。第二最常见的治疗引起的不良反应是鼻咽炎——占11.7%，头痛占9.7%。abrocitinib组的严重不良反应事件发生率在数值上高于安慰剂组，分别为3.2%和1.9%；但停药率比安慰剂组低，分别为5.8%和9.1%。
总的来说，辉瑞认为这些数据——可在另一III期试验中重复，可帮助其在特应性皮炎市场竞争中占据有利地位。
“我们的目标是强调abrocitinib在疗效和响应率上的优势，这两者对患者都非常重要——既关注炎症，也关注瘙痒。” 辉瑞炎症与免疫部门的高级副总裁兼首席开发官Michael Corbo说。
辉瑞目前正致力于完成abrocitinib的第三项III期试验研究——将与Dupixent进行头对头比较，预计将在明年上半年公布数据。辉瑞计划基于abrocitinib的这三项III期试验数据在2020年提交新药上市申请（NDA）。
Dupixent在2017年开启了中重度特应性皮炎的新时代，当时它成为该适应症中首个获得批准的生物制剂，并且最近刚刚获准扩展到年龄12岁的青少年患者人群。Dupixent第二季度销售额达到5.53亿美元。不过，多家公司都想在市场上挑战Dupixent。
《细胞》：同济团队揭示生殖细胞护卫队piRNA如何应对逆转录病毒入侵
基因组中普遍存在着一类跳跃基因，被称为转座子或跳跃子，它们绝大部分来源于几十万年前甚至数百万年前的病毒入侵，虽然接受了宿主基因组的教化，却仍未泯灭入侵的本性，时不时在基因组中四处找地占座。这种转座行为可能会影响基因组的稳定性，导致多种疾病的发生，若发生在生殖细胞中，则导致不育。在百万年的斗争中，生殖细胞进化形成了一类长度仅24-32碱基的小RNA，被称为piRNA，可以抑制转座子的转座行为。如果说抗生素是有机体抵抗细菌入侵的强力武器，那么piRNA是病毒入侵后生殖细胞中产生的护卫队。但piRNA如何应对病毒入侵的机制仍然不得而知。
10月10日，同济大学生物信息学系翁志萍教授联合美国马萨诸塞州大学医学院William E. Theurkauf教授及澳洲昆士兰大学Keith Chappell研究员在国际权威期刊《Cell》上联合发论文，通过研究KoRV入侵考拉基因组，首次成功揭示了从昆虫到后生哺乳动物中普遍存在的piRNA对于逆转录病毒侵入机体的应答机制。
KoRV是一种在近200至40,000年侵入考拉的γ逆转录病毒，不仅可以在感染个体的基因组内转座（以转座子的方式整合到考拉基因组），还可以感染其他个体（种群内的“水平”转移），并且遗传给子代（“垂直”转移）。
研究者发现，KoRV在考拉中活跃表达并正在横扫整个澳大利亚的考拉种群，文章确认了KoRV平行且高效地入侵不同的考拉个体的方式，并在进一步的研究中发现， KoRV在利用考拉的“工作坊”进行自身增殖的过程中，会形成两类转录本，一类转录本会被剪切，编码病毒外壳；另一类转录本则不剪切，编码病毒核心元件。有趣的是，在考拉的生殖细胞中，这一类不被剪切的转录本，被策反成功，加工成了piRNA，成为清扫KoRV病毒入侵的主力军。
由于这些piRNA的序列与KoRV基因的序列相同，被称为正向piRNA，这与之前报道的反向piRNA（与基因序列互补）沉默转座子认知大相径庭。为了确认这一现象的普遍性，文章对从昆虫到人等其他7个物种做了同样的分析，发现这种未剪切转录本形成的正向piRNA普遍存在于昆虫到后生哺乳动物中。
该研究团队认为，“绕过剪切”是一个在进化上保守的分子特征，这个分子特征可能是生殖细胞将病毒转录本策反成正向piRNA护卫队的关键，绕过剪切的策反机制相当于机体的“初级”免疫应答。正向piRNA会进一步指导反义piRNA（互补链）的生产，在生殖细胞中建立序列特异性的“次级”免疫应答。通过“初级”免疫应答降低病毒的增殖速度，并通过“次级”免疫应答中和病毒的毒性，宿体有效地抑制病毒的入侵，并维持基因组的稳定性。

基因治疗领域收购正热，uniQure或成下一个目标

诺和诺德应该在血友病领域采取果断行动，而不是像上周与Bluebird达成的协议那样修补早期的基因组编辑协议。
诺和诺德上周在血友病基因编辑方面的合作无疑是有趣的，但更好的举措是彻底收购其中一家血友病基因治疗公司——荷兰生物科技公司uniQure正好符合。
早期的交易不会解决诺和诺德的一个大问题——除非行动迅速，否则这家丹麦制药公司在其糖尿病业务面临越来越大压力的同时，有可能在核心领域落后于他人。
尽管最近有收购猜测，但uniQure的价格并不算太高：市值约为18亿美元，即使溢价，诺和诺德预计支付的价格也将低于30亿美元。诺和诺德在去年以31亿美元收购Ablynx未获成功的情况下，表现出愿意花这么多钱。
*uniQure：以B型血友病基因疗法著称？
uniQure拥有看起来最有前途的B型血友病基因疗法AMT-061，但需要注意的是，到目前为止，这项技术只在少数患者身上进行过试验。
更重要的是，AMT-061可能成为第一个进入市场的B型血友病基因疗法：关键的HOPE-B试验将于明年年底公布。而Spark与辉瑞联合开发的B型血友病基因疗法fidanacogene elaparvovec(SPK-9001)的III期试验要到2021年才能完成。
B型血友病比A型血友病罕见得多，因此市场规模较小。尽管如此，EvaluatePharmaSellside一致认为AMT-061的净现值为15亿美元，这将大大有助于证明uniQure的市值。
诺和诺德在交易中优先考虑B型血友病而不是A型血友病有一个更为务实的理由：A型血友病市场的大多数主要竞品都是诺和诺德力所不能及的：Biomarin的市值为120亿美元，而Spark正被罗氏收购，Sangamo的SB-525则与辉瑞合作。
uniQure在临床前阶段确实有一个A型血友病项目AMT-180。与其他A型血友病基因疗法不同，AMT-180可能对已发展出抑制剂的患者有效；uniQure计划明年为其申请新药临床试验(IND)。
*uniQure 的其他研发管线
法布里病（Fabry disease）和其他肝脏疾病的资产可能很有吸引力，但继AMT-061 ，uniQure的下一个最先进的资产是亨廷顿病候选药物AMT-130。uniQure可以直接出售该项目，进一步推动溢价收购。
诺和诺德此前曾表示，愿意达成更多外部交易，但迄今为止，这些努力仅限于早期合作。是时候进行更大的赌博了。
▲uniQure研发管线
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