基于此研究诞生的全球首个低氧通路新药——罗沙司他已在中国作为1.1类新药获批上市，这无疑给中国新药研发打了一剂“强心针”。
作者 I 任倩
报道 | 投资界PEdaily
HIF——缺氧诱导因子，一个让大众甚至医学界人士都感到陌生的词汇，成为2019年诺奖的“新宠”。
近日，瑞典诺贝尔委员会宣布2019年诺贝尔生理学或医学奖获奖名单，三位科学家因“发现细胞如何感知和适应氧气供应”获此殊荣。
三名获奖者对HIF的重大基础发现，不仅为贫血、心血管疾病、肺部、黄斑退行性病变及肿瘤等多种疾病打开了临床治疗新世界的大门，更重要的是，基于此研究诞生的全球首个低氧通路新药——罗沙司他已在中国作为1.1类新药获批上市，这无疑给中国新药研发打了一剂“强心针”。
消息一出，业内沸腾。“HIF居然获诺奖，太不可思议了！”国内一家创新药企业掌舵人曾有过操作HIF项目的经验，他表示“因为其操作十分特殊，现在想起来还记忆犹新。”
图片来源：受访者提供
“这是个无氧细胞培养箱，估计没多少人见过。二十年前我在Sugen启动HIF项目时买过一个，使用这个系统超级复杂，还去厂家接受了专门的培训，全公司就我一个人会用。当时是HIF一个非常冷门的通路，没想到这个领域今年居然拿到诺奖。”他对投资界坦陈。
揭秘生命之“氧”，
三位牛人什么来头？
每个人都离不开氧气，但人们对于氧气的需求，却又必须达到一个微妙平衡。缺乏氧气，会窒息而死；氧气过多，又会中毒。
在众多基础医学研究中，人体内部的氧气调节机制一直是重点。几个世纪以来，人们已经对氧的重要性有所了解，但细胞如何适应氧水平的变化一直是未知的。直至三位科学家的研究成果公布，才得以一探究竟。
此次获奖科学家两位来自美国，一位来自英国。分别是哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所的威廉·凯林（William G. Kaelin, Jr.），牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·拉特克利夫（Peter J. Ratcliffe）以及美国约翰霍普金斯大学医学院的格雷格· 塞门扎（Gregg L. Semenza）。
威廉·凯林1957年出生于美国纽约，以学霸级的表现在杜克大学获得数学与化学硕士学位。他曾在约翰·霍普金斯大学以及波士顿的丹娜法伯癌症研究院接受了内科与肿瘤学方面专业训练。
1992年，威廉在丹娜法伯癌症研究院建立了自己的独立实验室。在多种疾病中，他的团队都发现了氧气在肿瘤形成过程中起到的作用。
彼得·拉特克利夫1954年出生于英国兰开夏郡，后进入英国剑桥大学冈维尔与凯斯学院攻读医学，并在牛津大学接受肾脏学方面的专业训练，特别着重于肾脏氧合作用，主要以对缺氧的研究知名。1989年，他建立了一个新实验室从事细胞氧传感途径的研究。人类目前对缺氧的大部分理解是来自Ratcliffe实验室。
格雷格·塞门扎1956年生于纽约，在哈佛大学获得生物学学士学位，随后在宾夕法尼亚大学医学院获得了硕士与博士学位，并受训成为一名儿科专家。他在约翰·霍普金斯大学接受博士后训练，并在那里建立起一个独立研究组。1999年，他成为约翰·霍普金斯大学全职教授，并从2003年开始担任该校细胞工程研究所血管研究项目主管。
揭示生物氧气感知通路，不仅在基础科学上有价值，还有望带来创新疗法。简单来说，三位科学家此次获奖，就是因为他们的研究解释了为什么对人类以及绝大多数动物而言，氧气是那么的重要。
临床转化“经典之作”：
全球首创贫血新药在中国上市！
让人欣喜的是，这一来自实验室的革命性研究成果，已有临床应用造福人类。
就在今年7月，新英格兰医学杂志上刊登了两项由上海瑞金医院肾脏内科陈楠教授发起的肾性贫血新药—罗沙司他的临床试验，即是得益于三位科学家的基础研究。
历时8年，克服重重困难，陈楠教授带队对于低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）-罗沙司他治疗慢性肾脏病（CKD）患者肾性贫血进行了多中心、大规模全国临床研究、确认疗效，完成了该药的II期及III期临床试验，推动了药监局的审批。
2018年12月18日，国家1.1类创新药、全球首个口服HIF-PHI类药物——罗沙司他（商品名：爱瑞卓®）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）上市批准，用于慢性肾脏病（CKD）透析患者的贫血治疗。
值得一提的是，超越美国、日本及欧洲，罗沙司他的获批实现了三“首” 的创新突破，成为首个采用全球创新机制HIF（低氧诱导因子）、首个中国本土孵化、首个率先在中国获批的国际首创原研药。
2019年8月，该药在中国获批新适应症，用于非透析依赖性慢性肾病（NDD-CKD）的贫血治疗。这标志着，罗沙司他在中国率先实现透析与非透析慢性肾脏病贫血患者的全面应用。今年9月，罗沙司他又在日本获得批准。
目前，罗沙司他正被开发用于多种类型贫血的治疗。比如治疗骨髓增生异常综合征（MDS）相关贫血在美国和欧洲处于III期临床开发阶段，在中国处于II/III期临床开发阶段；治疗化疗诱导性贫血（CIA）在美国处于II期临床开发阶段。
可以说，这是基础研究向临床应用转化的经典之作。“该药具有全新机制，为肾性贫血治疗里程碑式的新型药物！”陈楠教授在接受媒体采访时毫无掩饰对三名诺奖得主的感谢。
而该药在中国的首发上市，意味着我国首次成为全球首批First-in-class原创新药的国家，这在新药注册史上具有里程碑意义。
国内这些药企悄然布局，
一大波VC/PE要来了？
诺贝尔奖见证了人类改变世界、改变自身生存和生活状况的探索历程。大概率下，某一领域获得诺贝尔奖，都会极大促进该领域的发展。
此次诺奖研究贡献了几个重要的新药靶点，包括EPO、HIF、VHL等，还间接贡献了一些抗新生血管生成的靶点，比如VEGF。涉及的领域包括贫血、肾病、肿瘤等。
而针对HIF通路的药物研发，国内多家药企早已悄然布局，包括恒瑞医药、三生制药、东阳光药在内的多家在HIF-PHD抑制剂的研发上均有布局。
投资界了解到，目前恒瑞医药的DDO-3055和东阳光药的HEC53856已经开始了1期临床，杭州安道的AND017获批临床，三生制药的产品正在进行临床审评审批。
来源：药智网、国信证券经济研究所整理

而HIF抑制剂肿瘤适应症的临床正在开展。HIF具有的促进血管生成和细胞增殖的作用使其成为潜在的抗肿瘤治疗靶点。目前，针对HIF-1α和HIF-2α的特异性抑制剂正在进行肿瘤适应症的早期临床，HIF有望成为抗肿瘤药物的潜在靶点。
作为HIF的下游蛋白，康弘药业的抗血管生成药物VEGFR-抗体融合蛋白（KH903）正在进行多项肿瘤适应症的临床，也是抗肿瘤治疗的热门靶点。
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