世界规模最大的肺癌会议-世界肺癌大会（WCLC）于2019年9月7-10号由国际肺癌研究协会(IASLC)在西班牙巴塞罗那举办。今年的会议主题是“ConqueringThoracic Cancers Worldwide”。新靶点和治疗策略向来是肺癌的重点，我们将选取几篇口头报告与大家分享。

Alectinib治疗RET重排的NSCLC
RET重排发生在1-2%的非小细胞肺癌（NSCLCs）中。Alectinib（300mg，每日两次）已被日本批准用于治疗ALK重排的NSCLC，在体外也证实能抑制RET活性。
一项全球试验（ALEX研究）显示了ALK基因重排NSCLC患者应用alectinib（600mg，每日两次）的有效性和安全性。本次报导的这项1/2期研究，以确定推荐剂量（RD），并检测其在RET重排的日本NSCLC患者中的活性。
这是一项单臂、开放标签、多机构的1/2期临床研究。招募的RET重排NSCLC患者经历过至少一次化疗。RET重排通过日本LC-SCRUM基因组筛查网络完成。
在一期临床，alectinib按照3+3设计给药（600或450mg，每天两次）；主要终点是安全性。二期临床中，alectinib执行一期临床的推荐给药剂量；主要终点是未经RET抑制剂治疗患者的客观响应率（ORR）。
2016年3月8日至2018年1月29日，共有35名患者入院，34名患者服用alectinib。KIF5B-RET是最常见的融合基因（22例，占63%），CCDC6-RET融合8例。其余5例无法区分。
在队列1中（每天两次600mg），观察到6名患者中的3名患者出现5例剂量限制毒性（DLT）（3级皮疹、天冬氨酸转氨酶升高、多形红斑、血栓栓塞事件和CPK升高）。在队列2中（每天两次450mg）在3名患者中没有观察到DLT。
此外，药代动力学分析表明，每天两次600mg的平均暴露量（AUC 0-10）高于先前在AF-002JG试验（全球一期研究）中报告的水平。因此，最终研究确定450mg，每天两次，作为2期的推荐剂量。
25例RET抑制剂未经治疗的患者接受了推荐剂量治疗，其中1例在8周时获得了OR（4%），13例在8周时获得了疾病控制（52%）。中位无进展生存期为3.4个月（95%CI 2.0-5.4），中位总生存期为19.0个月（5.4-NE）。
450mg alectinib每日两次治疗的患者的3级中性粒细胞减少、肺炎、腹泻、低钠血症、CPK和血胆红素升高（4%），未观察到4级不良事件【1】。
总之，Alectinib对RET重排的NSCLC患者疗效有限。需要进一步研究新的靶向治疗方法来改善这些患者的预后。
三代EGFR抑制剂HS-10296
HS-10296是豪森药业开发三代EGFR络氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），这种口服、高效、高选择性的针对T790M突变的抑制剂已通过一期临床证明其初步疗效。
这项II期、开放标签、多中心单臂研究旨在确认在大量NSCLC患者群体中使用HS-10296治疗EGFR T790M突变的有效性和安全性，这些患者在一代EGFR-TKI治疗后已经进展。
一代EGFR-TKI治疗后，年龄在18岁以上的EGFR T790M阳性突变、局部晚期或转移性（IIIB/IV期）NSCLC患者每日口服110 mg HS-10296，直至病情恶化、毒性不可耐受或患者退出治疗。
入组标准为无症状且不需要类固醇的稳定脑转移患者。主要终点是通过使用实体瘤反应评估标准的独立中心评价（1.1版）的ORR。在反应分析集中评估反应终点（ORR和DCR）。
次要终点包括无进展生存期（PFS）、反应持续时间（DoR）、反应深度（DepOR）、总生存期（OS）和安全性。最终数据截止日期为2019年1月5日。这项研究仍在进行中。
2018年5月16日至2018年10月23日，在36个中心共招募244名患者（平均年龄60.8岁），包括189名中国大陆和55名台湾患者。2名患者由于在基线检查时没有发现可测量的疾病而被排除在外。
在数据截止时，182名患者（74.6%）仍在接受治疗。中位随访时间为4.7个月。242例患者中有160例通过独立的中心复查获得了PR。ORR为66.1%（95% CI:59.8-72.1）。DCR为93.4%（95% CI:89.5-96.2）。
最常见的不良反应为血肌酸磷酸激酶升高（17.6%），天冬氨酸转氨酶升高（11.9%），瘙痒（11.5%），皮疹（11.5%），丙氨酸转氨酶升高（10.7%）。最常见的3级和4级不良事件是血肌酸磷酸激酶升高（5.7%）和低钠血症（1.6%）。
30例（12.3%）患者出现严重不良事件，其中19例（7.8%）被研究者评估为可能与HS-10296相关的治疗。有3例死亡是由于不良事件引起的，1例与心肺衰竭有关，另外2例是在疾病进展后发生的。研究治疗期间无间质性肺病【2】。
总之，HS-10296对第一代EGFR-TKI治疗后进展的EGFR T790M阳性NSCLC患者具有良好的临床疗效和较低的毒性。三期临床的研究已经启动，比较HS-10296和gefinitib对晚期NSCLC患者EGFR致敏突变的影响。
抗AXL ADC Enapotamab vedotin（EnaV）
AXL是一种跨膜受体酪氨酸激酶，在多种癌症中异常表达，与预后不良和治疗抵抗有关。AXL过表达还报导与PD-1免疫检查点抑制剂的耐药性有关。
EnaV，一种抗AXL人IgG1和单甲基auristatin E的新型抗体药物偶联（ADC），在包括NSCLC在内的临床前模型中显示出强大的抗肿瘤活性。
一期的剂量爬坡多队列试验（NCT 0298817）中，在重度预处理的复发或难治性实体瘤患者，每3周一次2.2 mg/kg EnaV（1Q3W；二期临床推荐剂量）展现初步抗肿瘤活性。这次口头报告描述了2a期临床的初步结果。
在EGFR WT/ALK队列中，共有26例ECOG PS为0（11.5%）或1（88.5%）的患者（平均年龄65.5岁，38-74岁，57.7%男性）。大多数患者（23/26）接受了检查点抑制剂治疗。
在18周（范围：2-54）的中位随访中，最常见的（≥20%；任何级别）治疗引起的不良事件（TEAEs）是疲劳、便秘、恶心、食欲下降、体重下降、腹泻和呕吐。
两例患者由于TEAE导致剂量减少。TEAE≥3级者12例，以胃肠道疾病最常见者8例（便秘和腹胀各1例；结肠炎、腹泻、恶心、呕吐各俩例）。确诊ORR为19%（95% CI:8.5%，37.9%）。
疾病控制率（CR+PR+SD）为50%（13/26）。12例可评价的新鲜活检中，9例（75%）AXL肿瘤细胞染色阳性【3】。
总之，晚期野生型EGFR和ALK突变NSCLC患者是高度未满足的临床需求，这个群体经PD-1/PD-L1抑制剂和基于铂的治疗预处理后，EnaV单药治疗显示出可管理的安全性和初步的临床活性。
这个队列已经扩大到允许多达60名患者进一步了解AXL作为对EnaV反应性的潜在生物标记物，并收集关于安全性和有效性的额外数据。
840例患者真实世界研究
之前临床研究表明在一线治疗中alectinib（ALEC）比crizotinib（CRZ）有更长的响应时间。然而，长期OS的信息依然缺乏，只有少数几篇报导关于ALK抑制剂后用CRZ能延长OS。在日本，ALEC比其他国家更早批准用于一线治疗。
本文回顾了2012年5月至2016年12月接受CRA或ALEC治疗的ALK重排NSCLC患者的临床资料。患者根据首次ALK抑制剂治疗分为两组：CRZ组或ALEC组。
为了评价“先CRZ后ALEC”序贯治疗的有效性，在CRZ组中计算联合治疗失败时间（TTF），定义为“CRZ的TTF”加上“ALEC的TTF”（如果患者先ALEC后CRZ）。ALEC组计算“ALEC的TTF”。主要终点是CRZ组中的组合TTF与ALEC组中的TTF之间的比较。
在61所医院的864名患者中，对840名患者进行了分析。中位年龄为61岁（20-94岁）；56%为女性；95%为腺癌。CRA/ALEC组共有535/305例。CRZ组282例患者在CRZ失败后接受ALEC治疗。
CRZ组的综合TTF明显长于ALEC组的TTF；中位数为34.4对27.2个月（MO）；危险比（HR）为0.709（95% CI；0.559-0.899）；P=0.0044。
然而，CRZ组和ALEC组在CRZ后接受ALEC的患者的OS无显著差异；中位数，88.4个月与未达到；HR 1.048【95%CI；0.758-1.451】；P=0.7770。
在整个人群中，CRZ组的OS明显短于ALEC组；中位数，53.6个月 vs未达到。HR，1.821 (95% CI；1.372-2.415)；p<0.0001【4】。
总之，CRZ组联合TTF明显长于ALEC组，但CRZ序贯治疗后ALEC的疗效不明显。
Alectinib在ALK+ NSCLC患者的三期临床
ALUR（NCT 02604342）初步分析（截止2017年1月）显示，alectinib治疗ALK+NSCLC患者的疗效和安全性较化疗前有所改善，这些患者之前曾接受过化疗和crizotinib治疗。
这些患者可以通过ALK二级突变产生crizotinib耐药性，但关于ALK二级突变后不同基因型患者alectinib疗效的数据有限。本报告来自ALUR的最终数据，包括根据基因图谱得出的治疗结果。
总共119例局部确定的ALK阳性的NSCLC患者被随机分为2:1接受一天两次600mg alectinib或化疗（每三周一次500mg/m2培美曲塞或75mg/m2多西他赛）。主要终点是由研究者确定的PFS。
使用肿瘤组织（n=33）和基线血浆（n=59）回顾性地进行靶向基因组测序【FoundationONER （组织；315个基因）和FoundationACTR血浆；62个基因）】。
最终疗效数据证实了初步分析结果（下表）。Alectinib治疗3级以上的紧急不良事件发生率（37.7%）低于化疗（43.2%）；alectinib治疗中止的不良事件发生率（5.2% vs. 10.8%）低于化疗，尽管alectinib治疗持续时间较长。
回顾性分析证实26/33（78.8%）组织和41/59（69.5%）血浆（crizotinib治疗后）存在ALK融合。ALK融合的alectinib治疗组的ORR为72.2%（13/18，组织）和63.0%（17/27，血浆），而化疗组为0%（组织，0/8；血浆0/14）。
ALK二级突变检出率为27.1%（16/59，血清，双臂）。ALK融合有（60.0%，6/10）二级突变或无（64.7%，11/17）二级突变患者的alctinib治疗（血浆）ORR相似，但ALK以外的基因突变患者ORR较低（23.1%，3/13）【5】。
总之，来自ALUR的最终数据证实了初步分析，表明alectinib对crizotinib治疗后的 ALK阳性NSCLC患者的疗效和安全性优于化疗。由于血浆检测的数据有限和已知的技术挑战，重新确认ALK表达情况在连续性ALK抑制剂治疗中的作用需要进一步研究。
小结
在这5项研究中，其中豪森药业的三代EGFR抑制剂让人眼前一亮，不仅有超高的ORR和DCR，不良事件也处于耐受范围。希望三期临床能带给我们更多惊喜。AXL的ADC也展示了不错的疗效，特别是对于ALK突变的NSCLC患者。
而alectinib相关的三项研究中，一喜两优。其中alectinib对于RET重排的NSCLC患者疗效一般，与crizotinib的贯序治疗也没显示出优势。不过，与化疗比，在ALK阳性NSCLC患者中alectinib达到完胜。需要更多的研究针对比较特定的患者人群。
参考文献：
【1】N. Yanagitani,S. Takeuchi, T. Murayama, K. Yoshimura, Y. Imai, S. Takahara, T. Kawakami, T.Seto, Y. Hattori, K. Ohashi, M. Morise, S. Matsumoto, K. Yoh, K. Goto, M.Nishio, S. Yano. OA02.01 ALECTINIB IN PREVIOUSLY TREATED RETREARRANGED ADVANCEDNON-SMALL-CELL LUNG CANCER: A PHASE 1/2 TRIAL (ALL-RET).
【2】S. Lu, Q.Wang, G. Zhang, X. Dong, C.-T. Yang, Y. Song, G.-C. Chang, Y. Lu, H. Pan, C.-H.Chiu, Z. Wang, J. Feng, J. Zhou, X. Xu, R. Guo, J. Chen, H. Yang, Y. Chen, Z.Yu, H.-S. Shiah, C.-C. Wang, N. Yang, J. Fang, P. Wang, K. Wang, Y. Hu, J. He,Z. Wang, J. Shi, S. Chen, Y. Cheng, W.-C. Su, T.-C. Hsia, J. Cui, Y. Sun, C.-H.Yang. OA02.03 THE THIRD GENERATION EGFR INHIBITOR (EGFR-TKI) HS-10296 INADVANCED NSCLC PATIENTS WITH RESISTANCE TO FIRST GENERATION EGFR-TKI.
【3】S.Ramalingam, J. Lopez, M. Mau-Sorensen, F. Thistlethwaite, S. Piha-Paul, S.Gadgeel, Y. Drew, P. Jänne, A. Mansfield, G. Chen, U. Forssmann, H.Johannsdottir, N. Pencheva, A. Ervin- Haynes, I. Vergote. OA02.05FIRST-IN-HUMAN PHASE 1/2 TRIAL OF ANTIAXL ANTIBOD
Y–DRUG CONJUGATE (ADC)ENAPOTAMAB VEDOTIN (ENAV) IN ADVANCED NSCLC.
【4】S.Watanabe1, T. Yamanaka2, K. Ito3, S. Sakata4, H. Daga5, T. Kijima6, K. Hirano7,I. Okamoto8, A. Nakamura9, T. Kozuki10, M. Ishihara11, K. Azuma12, T. Seto13,T. Yokoyama14, Y. Oya15, H. Kobayashi16, K. Nishino17, Y. Hattori18, K.Nakagawa19, N. Yamamoto20. OA02.06 THE SEQUENTIAL THERAPY OF CRIZOTINIB FOLLOWEDBY ALECTINIB : REAL WORLD DATA OF 840 PATIENTS WITH NSCLC HARBORINGALKREARRANGEMENT (WJOG9516L).
【5】J. Wolf,Å. Helland, I.-J. Oh, M.R. Migliorino, R. Dziadziuszko, J. De Castro Carpeno,J. Mazieres, F. Griesinger, M. Chlistalla, A. Cardona, T. Ruf, K. Trunzer, V.Smoljanovic, S. Novello. OA02.07 PHASE 3 ALUR STUDY OF ALECTINIB IN PRETREATEDALK+ NSCLC: FINAL EFFICACY, SAFETY AND TARGETED GENOMIC SEQUENCING ANALYSES.
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