非霍奇金淋巴瘤(NHL)是淋巴瘤中一类异质性较强的疾病统称,分为几种类型。随着靶向治疗、免疫治疗和细胞治疗的发展,NHL有很大的可能未来会被治愈。真实世界研究(RWR)是指随机对照临床试验(RCT)以外的其他研究,是近年来药物研究中比较热门的概念。RWR是对药品安全性和有效性前瞻性和回顾性的研究,能真实反应药物的性质。2019 EHA已圆满落幕,我们也回顾几项NHL中的RWR研究,有助于大家对这些药物的理解。
PMBCL实际医疗资源利用
原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)是一种罕见的成熟B细胞肿瘤,占所有NHL的2-4%。但是,与PMBCL相关的实际医疗资源利用(HRU)和治疗成本的数据有限。
2015年10月,随着美国ICD-10-CM疾病特异性代码的出现,PMBCL管理声称与弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)有所不同。根据这一新的分类,可以对PMBCL患者的HRU和成本进行更可靠的评估。
本研究旨在描述使用美国索赔数据库进行抗癌治疗的PMBCL患者的真实HRU和成本。该研究使用了Optum ClinformaticsTM数据库(2013年1月至2018年3月)进行了回顾性数据库分析。
2015年10月1日后首次经ICD-10-CM诊断的PMBCL患者(有或没有DLBCL/其他淋巴瘤的先前ICD-10-CM诊断,可能在PMBCL确诊前分组),如果没有先前ICD-9-CM关于未明确的PMBCL或DLBCL的诊断被归为1类事件(新发);有相应先前诊断归为2类事件(慢性)。
入组标准包括自索引日期起18岁及以上的患者,其PMBCL诊断时间为2次以上的就诊,且连续入组12个月以上的患者(基线期)。排除标准为HL、FL或MM患者。所有原因的HRU(即住院、门诊、急诊室和其他就诊)及相关费用,包括药房费用,按患者每年计算(PPPY)。
从一线(1L)治疗开始到数据可用性或保险范围结束的最早时间,对HRU和成本进行评估,并报告所有接受治疗的患者和接受R-CHOP治疗的患者(即最常用的一线治疗)。
在148例PMBCL患者中(新发患者118例,慢性患者30例),中位(IQR)年龄为66(42-77)岁,女性占60%左右。新发和慢性患者的平均Charlson共病指数分别为2.2和1.7。
所有新发患者和接受R-CHOP治疗的PMBCL患者的医疗费用(医疗+药房)分别为149340±117757美元和129881±88637美元。相应的门诊费用(包括治疗费用)分别为90329±87548美元和74063±63099美元,是总医疗费用的主要成本驱动因素。
所有接受治疗的慢性患者($92799±106770)和接受R-CHOP治疗的患者($97961±125702)的医疗费用比新发患者低。然而,慢性患者的随访期大约是新发患者的两倍。
将患者评估期限制在12个月以内的分析(新发患者平均随访期为9个月,慢性患者平均随访期为12个月)显示:新发和慢性患者的成本相似(分别为187241±104938美元和167553±75788美元),并强调第一年的护理成本更高。相关的HRU结果也有类似的趋势(下表)。
总的来说,这项真实世界研究强调了PMBCL患者的巨大经济负担,特别是在开始治疗后的第一年内【1】。
DLBCL实际医疗资源利用
弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是美国最常见的非霍奇金淋巴瘤类型,与大量的HRU和医疗费用有关。2015年10月,随着ICD-10-CM疾病特异性代码的出现,DLBCL管理声称与PMBCL不同,从而对DLBCL患者的实际HRU和成本进行了更详细的检查。
这项研究的目的是描述使用美国索赔数据库开始抗癌治疗的DLBCL患者真实世界的HRU和费用。
该研究使用了上文中相同的数据库和时间跨度;采用相同的患者事件分类(新发患者和慢性患者);以及相似的入组和排除标准(HL、MM或PMBCL)。观察患者至数据可用性结束或健康计划连续登记结束的最早日期。计算所有HRU和相关费用。
在4074例DLBCL患者中(3201例新发患者,873例慢性患者),中位年龄为73(65-80)岁,46%为女性。新发和慢性患者的平均Charlson共病指数分别为2.7和2.3。
所有治疗新发患者和R-CHOP治疗患者的总医健费用分别为137156±123753美元和127202±98282美元。相应的门诊费用分别为88202±89417美元和87616±77362美元,是总医疗费用的主要驱动因素。
尽管在慢性患者中观察到类似的趋势,但与所有接受治疗的新发患者相比,所有接受治疗的慢性患者的平均总医疗费用较低(81669±114414美元)。而且,慢性患者(约2.5年)比新发患者(约11个月)拥有更长随访期。
将患者评估期限制在12个月以内(新发患者平均随访期为8个月,慢性患者为11个月)的敏感性分析得出了更为相似的结果(新发患者总医疗费用为169776±113618美元;慢性患者为140786±86428),并强调了DLBCL诊断后第一年内发生的成本增加。
相关的HRU结果见下表。总的来说,这项研究强调了DLBCL患者的巨大经济负担,特别是在诊断后的第一年【2】。
DLBCL诊断和治疗方式
DLBCL是世界范围内最常见的NHL亚型,但目前临床实践中对患者治疗模式的数据有限。一线护理标准包括RCHOP或等效物。ICD-10-CM疾病特异性代码的出现,使人们能够更加关注这部分患病人群。
本研究旨在描述美国DLBCL患者的真实治疗模式。该研究使用了上文中相同的数据库和时间跨度;采用相同的患者事件分类(新发患者和慢性患者);以及相似的入组和排除标准(HL、MM或PMBCL)。
根据先前发表的研究,采用一种改进的算法来识别治疗线(LOT)。治疗的持续时间从开始用药到停止用药,再转到另一个用药,或添加新的用药。
该研究分析了和上文一样的DLBCL人群,共4074例。治疗模式分析显示(下表),1877例患者(58.6%)接受≥1 LOT治疗(治疗时间:81.1±65.9天),22.6%接受≥2 LOT治疗(治疗时间:74.2±91.9天)。
从索引日期到一线治疗起始的平均时间为47.1±62.1天。同样,74.6%的患病患者接受了≥1 LOT治疗(治疗时间:110.1±125.3天),38.4%的患者接受了≥2 LOT治疗(治疗时间:123.2±206.9天)。
新发和慢性患者最常用的一线治疗包括R-CHOP(65.3%和66.8%)、利妥昔单抗(7.2%和7.1%)、bendamustine联合利妥昔单抗(4.7%和5.2%)、R-CVP(利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱和强的松;2.5%和3.4%)和R-CEOP(1.8%和2.0%)。
总之,这项对DLBCL患者的真实世界研究表明,这些患者中有相当一部分需要一线以外的治疗,这突出了该人群中未满足的需求【3】。
DLBCL的CD19 CAR-T治疗
自体抗CD19-CAR T细胞治疗对复发/难治性DLBCL(r/r DLBCL)患者具有显著的临床疗效和可管理的安全性。在三项关键性临床试验中(ZUMA1, TRANSCEND, JUNO),其6个月的ORR为41-47%,CR为32-41%。导致其在欧洲和美国的三线治疗中获得快速批准。
法国的一个研究项目(称为ATU)从2018年4月开始入组二线治疗后复发的DLBCL、PMBCL和tFL患者,接受CD19 CAR-T、Axicabtagene和Tisagenlecleucel治疗。该研究描述了5个授权中心的治疗情况。
这项研究回顾性分析了2018年4月至2019年2月使用Axicabtagene或Tisagenlecleucel治疗的患者。
入组标准包括:年龄、合并症、LVEF >45%、无心包炎或心电图异常、清除率>60 mL/min、ALT/AST<2.5 N、总胆红素<1.5 mg/dL、无胸腔积液、SpO2>92%无氧、淋巴细胞>100/μL、无快速进展性疾病(PS > 2或LDH快速上升),无活跃的神经系统疾病和自体免疫疾病的患者。最终决定经当地多学科肿瘤委员会的验证。
共有60名患者被选为Yescarta(30)或Kymriah(30)治疗。平均年龄为52岁(18-77岁);11名(18%)患者年龄超过65岁;其中67%是男性。经组织学确认,DLBCL患者42例、PMBCL 8例、trFL 9例,MZL 1例。
68%是原发性难治性疾病,定义为进行性或稳定性疾病,是自体干细胞移植(ASCT)后12个月内对最新化疗方案或疾病进展或复发的最佳反应。前线治疗的中位数为3(2-9),18(30%)位患者有既往的ASCT。
除了4名患者需要进行2-4轮白细胞去除,通常只需要进行一轮白细胞去除。在分析时,已有45名患者进行了细胞重新输注。5例患者在重新输注前死亡,3例因进行性疾病死亡,2例因感染死亡。ATU验证和接受CD19 CAR-T细胞之间的中位数时间为47.5天(30-190天)。
在此期间,除4名患者外的其他患者(93%)均接受了搭桥治疗,包括地塞米松(1)、利妥昔单抗(3)、brentuximab vedotin(1)、派姆单抗(2)、Revlimid或利妥昔-Revlimid单抗(2)或免疫化学疗法(R-IFO-VP16、R-MIV、R-PIV、BV-bendamustine、GVD-BV、R-GEMOX /Vinblastine +类固醇、BV-ICE、R-BV-DHAC、长春碱+类固醇、R-MTX、R-环磷酰胺)(34)或放射治疗(1)。
接收细胞和输注细胞的中位间隔时间为6天(1至20天)。总之,从ATU验证到T细胞接收的时间间隔仍然很长,几乎所有患者都需要桥接治疗【4】。
美罗华30年真实世界研究
利妥昔单抗(美罗华)是一种抗CD20单克隆抗体,1997年被FDA批准用于治疗B细胞淋巴瘤。关于美罗华对生存率影响的大多数数据来自随机对照试验或本地中心的回顾性经验。
本研究的目的是利用SEER(国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果)项目数据库中的数据报告美国B细胞淋巴瘤患者的真实世界经验。SEER整合了美国18个癌症登记处的数据,可以回溯至1973年。
这些全国性和历史数据使1983-1997年(利妥昔单抗批准前15年)和1998-2012年(利妥昔单抗批准后15年)诊断病例之间的比较成为可能。
使用SEER*统计版本8.3.5获取数据,其中(SEER 18 REGS 2017年11月提交)数据库用作主要数据源。包括1983年至2012年诊断为B-NHL的病例。
使用IBMSPSS版本25.0和Seer*Stat软件进行生存率分析。用对数秩检验比较各组间的生存率,用EdererII法计算相对生存率。
分析中包括230577例病例。在利妥昔单抗治疗后和治疗前,B细胞淋巴瘤的中位生存期分别为94个月(95%CI:93-95)和50个月(95%CI:48.7-51.3)。下图显示对数秩检验显示两组生存率存在显著性差异(P<0.001)。所有阶段组之间的差异是一致的(下表)。
总的来说,利妥昔单抗的批准已使B细胞淋巴瘤患者的生存率显著提高。来自美国的数据证实,这种改善在所有疾病阶段都是一致的【5】。
利妥昔单抗生物类似物CT-P10
2017年2月,CT-P10成为欧洲首例批准用于治疗风湿性疾病和特定血液癌(包括NHL)的利妥昔单抗生物类似物。但迄今为止,还没有在真实世界临床环境中,对CT-P10在DLBCL患者的有效性或安全性进行分析。
该项研究目的是评价欧洲DLBCL患者CT-P10的临床疗效和安全性。这项非介入安全性研究在五个欧洲国家(法国、德国、意大利、西班牙和英国)进行,收集DLBCL成年患者接受CT-P10治疗作为部分常规临床护理后的医疗记录数据。
在CT-P10开始治疗后30个月或死亡前收集有效性和安全性数据。主要终点是描述CT-P10的有效性(总生存率、无进展生存率、CT-P10响应),次要终点是描述安全性和CT-P10治疗途径。
该研究包括了截止2019年1月18日的数据的中期结果(患者的基线特征和初步反应/安全性数据)。当n小于患者总数时,表示数据丢失。
中期分析包括来自英国和西班牙的151名患者,平均8.9个月(IQR 6.1-12.6)观察时间。患者接受CT-P10作为一线(n=138,91%),二线(n=9,6%)或三线(n=4,3%)DLBCL治疗。95(63%)名患者为男性。
其他指标的患者特征:中位年龄70.9岁(IQR 61.5–76.0)(n=149);中位病程20天(IQR 10.5–41.0)(n=147)。
其中Eastern Cooperative Oncology组(n=98)分级情况为:0(n=45,46%),1(n=36,37%),2(n=11,11%),3(n=4,4%)或4(n=2,2%);Ann Arbor(n=77)分级为:I(n=8,10%),II(n=9,11%),III(n=18,21%),IV(n=40,48%)或其他(n=2,2%;至少二级)。
CT-P10的最佳响应(n=128)如下图所示。128例患者评估了CT-P10的安全性,其中118例(92%)在观察期间发生不良事件(共记录732例不良事件,包括输液相关反应),77例(60%)发生3级及以上不良事件,11例(9%)因不良事件而中断CT-P10治疗。
这项正在进行的研究的早期结果表明,在现实世界中,接受CT-P10治疗的DLBCL患者中,有很高比例的患者获得完全或部分缓解,类似于先前报告的参考利妥昔单抗的缓解率。继续招募和延长随访将有助于对CT-P10的有效性和安全性进行更全面的分析【6】。
HDAC抑制剂Romidepsin
外周T细胞淋巴瘤(PTCL)和皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)是不常见的非霍奇金淋巴瘤(NHLs)亚群,占所有NHLs的15%以下。但PTCL和晚期CTCL的难治和复发率很高。
Romidepsin是一种I类选择性组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂,经FDA批准用于至少接受过一次系统治疗的R/R CTCL和PTCL患者。但目前还没有关于romidepsin治疗T细胞淋巴瘤的有效性和安全性的真实数据。
因此,这项研究的目的是评价romidepsin治疗R/R CTCL和PTCL的疗效和安全性。这是一项在2013-2018年间进行的多中心回顾性研究。提取了18岁及以上经romidepsin治疗的R/R PTCL和CTCL患者的人口统计学、临床、实验室和病理学数据。
主要终点是:总生存率(OS)和无事件生存率(EFS)。次要终点为无进展生存率(PFS)、反应率、反应持续时间(DOR)和不良事件。分别分析PTCL和CTCL的疗效结果。
研究回顾了2013年至2018年在美国5个医疗中心接受romidepsin治疗的53例R/R PTCL(n=42,79.2%)或CTCL(n=11,20.8%)患者的病历。平均年龄为66.2岁(26-82岁),64%的患者为男性。
绝大多数患者为晚期(71%为IV期疾病)和经历多次既往治疗(中位数2,范围1-5)。患者表现良好,ECOG 1或更低(86%)。
CTCL患者:ORR为25%,无CR,DOR为13.8个月(95%CI:9.2-18.4),未达到OS中位数。PFS和EFS的中位数分别为4.7(95%CI:0.5-8.9)和4.0(95%CI:0.4-7.5)。
PTCL患者:ORR为33%(n=13),12.5%(n=5)为CR,OS为7.1个月(95%CI:3.5-10.7),PFS为2.2个月(95%CI:0.5-3.9),EFS为1.9个月(95%CI:1.2-2.6)。在应答者中,DOR为13.4个月(95%CI:10.0-16.8)。
在EFS单变量分析中,治疗反应、既往治疗次数和PTCL亚类预测的EFS时间较长,而在多变量分析中,治疗反应是唯一显著的预测因素(OR为12.67个月, 95%CI :3.35-47.91,p<0.0001)。
在OS的单变量和多变量分析中,治疗反应是唯一的预测因素(下图;OR为 4.48个月,95%CI :1.57-12.79,P=0.005)。
大多数3-4级不良事件是血液学的,包括中性粒细胞减少(35%),血小板减少(31%)和贫血(23%)。四名患者(7.7%)出现发热性中性粒细胞减少症,三分之一的患者因感染需要住院治疗。
除感染外,最常见的非血液学不良事件是恶心/呕吐(36%)和电解质紊乱(低镁和低钾分别占27.5%和19.2%)。
这项romidepsin真实世界研究证实了关键的二期临床的结果。与这些试验不同的是,PTCL亚型和以往治疗方法的数量确实对患者的临床结果有影响。除此之外,对romidepsin有良好反应的患者在EFS和OS方面获益最多【7】。
小结
真实世界研究不仅是对随机临床试验的补充,更是真实反映疾病的治疗状况。其包括的内容不仅是临床安全性和有效性,也包括其他方面,比如文中所述关于PMBCL和DLBCL医疗资源的利用情况与花费,以及DLBCL治疗方式的选择。这些疾病的巨大花费也提示了患者的经济负担,这种情况需要在未来得到改善。
CD19 CAR-T治疗几项临床试验的回顾性研究提示其制备方式需要进一步提高,避免桥接治疗。利妥昔单抗及其生物类似物的多年真实世界研究揭示了其对患者的真实获益。而HDAC在PTCL和CTCL上的真实世界研究揭示其临床有效性和安全性,为药物上市的后期管理提供了充实依据。
参考文献:
【1】Xiaoqin Yang, François Laliberté, Guillaume Germain, Monika Raut, Mei Sheng Duh, Shuvayu Sankar Sen, Dominique Lejeune, Kaushal Desai, Philippe Armand. REAL-WORLD HEALTHCARE RESOURCE UTILIZATION (HRU) AND COSTS OF PRIMARY MEDIASTINAL LARGE B-CELL LYMPHOMA (PMBCL) PATIENTS INITIATED ON ANTI-CANCER THERAPIES IN THE UNITED STATES (US). Abstract: PB1809.
【2】Xiaoqin Yang, François Laliberté, Guillaume Germain, Monika Raut, Mei Sheng Duh, Shuvayu Sankar Sen, Dominique Lejeune, Kaushal Desai, Philippe Armand. REAL-WORLD HEALTHCARE RESOURCE UTILIZATION (HRU) AND COSTS OF DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA (DLBCL) PATIENTS INITIATED ON ANTI-CANCER THERAPIES IN THE UNITED STATES (US). Abstract: PB1821.
【3】Xiaoqin Yang, François Laliberté, Guillaume Germain, Monika Raut, Mei Sheng Duh, Shuvayu Sankar Sen, Dominique Lejeune, Kaushal Desai, Philippe Armand. REAL-WORLD TREATMENT PATTERNS OF PATIENTS DIAGNOSED WITH DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA (DLBCL) IN THE UNITED STATES (US). Abstract: PF321.
【4】Catherine Thieblemont, Steven Legouill, Roberta Di Blasi, Guillaume Cartron, Franck Morschhauser, Emmanuel Bachy, Jerome Paillassa, Sophie Bernard, Benoit Tessoulin, Thomas Gastine, N Fegueux, Tarik Kanounni, S Manier, Pierre Sesques, Roch Houot, Corinne Haioun, Herve Tilly, Gilles Salles. REAL-WORLD RESULTS ON CD19 CAR T-CELL FOR 60 FRENCH PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA INCLUDED IN A TEMPORARY AUTHORIZATION FOR USE (ATU) PROGRAM. Abstract: S1600.
【5】Mohamed Gouda. SURVIVAL OF B-CELL LYMPHOMAS IN THE PRE- AND POST-RITUXIMAB ERAS: 30 YEARS REAL-WORLD DATA. Abstract: PS1072.
【6】Mark Bishton, Deborah Turner, Scott Marshall, Veronica Conteh, HeeJung Kang, SooKyoung Kim, Young Nam Lee, Pier Luigi Zinzani. REAL WORLD CLINICAL EFFECTIVENESS AND SAFETY OF CT-P10 IN PATIENTS WITH DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA: INTERIM RESULTS FROM A EUROPEAN NON-INTERVENTIONAL POST-AUTHORISATION SAFETY STUDY. Abstract: PF314.
【7】Shai Shimony, Netanel Horowitz, Elena Ribakovsky, Uri Rozovski, Abraham Avigdor, Keren Zloto, Tamar Berger, Irit Avivi, Chava Perry, Uri Abadi, Pia Raanani, Anat Gafter-Gvili, Ronit Gurion. REAL - LIFE DATA ON ROMIDEPSIN TREATMENT ‎FOR RELAPSED AND REFRACTORY PERIPHERAL AND ‎CUTANEOUS T-CELL LYMPHOMA - A ‎MULTICENTER NATIONAL OBSERVATIONAL STUDY. Abstract: PF325.
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