▲ 医院自制的“明星小药”不能在本医疗机构之外售卖,必须按制剂说明书,凭处方使用。(视觉中国/图)
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  • 知名医院光环加持,加之“物以稀为贵”的神秘感,让不少院内制剂被捧为“神药”,甚至有人不远千里跨省求购。鉴于倒卖价动辄涨数十倍,一些医院甚至使出限购招数。
  • 几十年间,国内诞生了数万种“院内制剂”,疗效评价靠“口碑”相传。根据相关规定,院内制剂不能在本医疗机构之外售卖,即使在医疗机构内,也应按照制剂说明书,凭处方使用。
  • 院内制剂良莠不齐,但确实也存在安全性好、疗效独特的品种,“关键是如何建立一种新陈代谢机制,让真正‘简、便、验、廉’的品种经筛选保留下来。
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文 | 南方周末记者 马肃平
南方周末实习生 仝冉冉
责任编辑 | 曹海东
时隔近三周,背部的水疱早已褪去,灼伤的疤痕也渐渐变淡。但母亲万静(化名)偶尔忍不住会想:如果当时不带13个月大的女儿去敷“三伏贴”,是不是能少受些罪?
2019年7月12日至13日,江西省儿童医院92名儿童在敷完“三伏贴”后,出现了瘙痒、灼痛感、水泡等不良反应症状。六天后,官方通报称不良反应系辅料配制欠合理所致:医务人员为提高疗效,在辅料配制过程中将嫩姜调整为老姜,酒精浓度从56°提高到62°。(详见2019年7月20日南方周末APP《满城尽是三伏贴,年年出事年年贴》,戳蓝字即可阅读
很多人没有想到,三伏贴不是药品,没有药品批准文号,属于仅在研发医院内部流通的“院内制剂”。值得注意的是,几十年间,国内诞生了数万种“院内制剂”——它们不能在市面上公开销售,被视为国家药监部门审批的数万种“药”字号药品的补充。
换一种表述,这种“中国特色”产品或许更为人所知——协和医院的硅霜,首都儿研所的肤乐霜、复合钙,北医三院的“鼻炎三号”,上海新华医院的蓝白药膏……这些包装简单、价格便宜的“小物件”,都是“院内制剂”。
知名医院光环加持,加之“物以稀为贵”的神秘感,让不少院内制剂被捧为“神药”,甚至有人不远千里跨省求购。代购们一度化身为“药神”,价格炒到不可思议。
围观了这门火爆生意后,广东省第二人民医院药学部副主任梅清华泼了盆冷水,“可以这么说,院内制剂100%没有神药。”
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5.6元的自制药水炒到123元
医院制剂有多火?看看生活方式平台“小红书”就知道。
以皮肤科出名的复旦大学附属华山医院为例,“小红书”里有数百篇推荐自制药膏的“种草笔记”。一位白领自曝被痘痘困扰多年,刷酸、美容院排痘,能用的方法尝试了个遍。最后,是一款“几十块低调到不行”的药膏拯救了颜值。
评论中的焦虑和渴望显露无遗:留言几乎全是“还有多余的吗?”“怎么才能买到?”
在北京,不少医院制剂也受到患者追捧。北京医院的维生素E乳,火爆到颇有成为伴手礼之势;首都儿研所的肤乐霜,几乎成了两岁以下宝宝“湿疹大作战”的必备用品。一位家长从美国回国探亲,托人一口气买下了二十支。
火爆需求之下,有人打着“转让”名义,做起了倒卖生意:动辄数十倍的炒卖价,丝毫不逊眼下各类网红快消品。上海长征医院的复方氯霉素酊,一款在医院以5.6元可以配到的自制药水,被电商平台渲染成“祛痘神器”,转卖价一度高达123元。
南方周末记者梳理发现,中药院内制剂以传统的膏、丸、散、剂为主,西药院内制剂以软膏、糊剂、搽剂、洗剂等外用制剂居多。
“如果没有医院制剂,很多皮肤病的治疗会缺少有效手段。”上海市皮肤病医院药剂科主任朱全刚向南方周末记者解释,皮肤病有两千多种,一些细分病种的患者人数少,市场上没有对应的药品供应。这也是耳鼻喉科、眼科、儿科等专业科室使用医院制剂较多的原因。2011年,华山医院制剂室改造,院内制剂停售,皮肤科门诊病人数量锐减。
院内制剂蹿红,让北京协和医院原药剂科主任张继春颇为不解,因为“它们本就不该成为网红”。根据药品管理法和医疗机构制剂管理办法相关规定,院内制剂不能在本医疗机构之外售卖,即使在医疗机构内,也应按照制剂说明书,凭处方使用。
2019年,北京市公安局对网络非法销售医院制剂开展专项打击整治,共捣毁“明星小药”窝点12个,查获涉及全市20家医院的近100种医疗制剂,3600余盒(),起获涉案“京医通”“北京通”等医院就诊卡三百余张。
为防止倒卖,一些医院甚至使出限购招数。首都儿研所规定,初诊未带患儿不予开药。肤乐霜一个号只能开两支,患儿7天之内只能开一次。
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“网红”晋级路
院内制剂晋级“网红”之路早有端倪。
在缺医少药的新中国成立初期,为了满足患者的临床用药需求,院内制剂应运而生,其一部分来源于老中医的经验方,一部分由医生和药剂师根据临床需求研制。
不过,相比可以流通的药品,院内制剂无论生产许可要求,还是生产条件,都要低很多。
20世纪90年代后,药品生产由“卖方市场”逐渐转向“买方市场”,国家对院内制剂的管理思路也随之变化。“药监局觉得,医院自己研发生产的药品不易监管,应当参照正规药品管理。”梅清华说。
2000年,仿照药品生产质量管理规范(GMP),国家药监局颁布了《医疗机构制剂配制质量管理规范》(GPP),对房屋、设备、人员都作出明确要求。由于软硬件改造需要投入巨资,不少医院知难而退。
5年后,国家药监局再颁新规,制剂文号每3年再注册一次。门槛虽提升了一大截,但相比正规药品仍极为宽松——临床研究只需60例即可达标;利用传统工艺配制使用的中药制剂,甚至无需药效学试验、急性毒性试验、长期毒性试验和临床研究资料。
几十年口口相传,让不少制剂早已成为当地人眼中的一种生活小窍门。很多制剂的疗效靠“口碑”相传,“比如痘痘没了,就是有效,但你说到底怎么有效?不少品种尚缺少规范的临床研究数据和深入的作用机制探讨。”朱全刚解释,医生的主要工作是治病救人,很少有时间开展新药那样的随机双盲对照试验。
尤其是中药院内制剂,大多属复方组成。和中药一样,难以用现代医学理论解释清楚其活性成分、有效成分等,医院进行临床前药理、毒理等基础性研究也有不小难度。
事实证明,院内制剂数量总体呈下降趋势。根据早先各省的管理办法,医院制剂的零售价格不得超过生产成本的5%。标准的提升和多轮再注册,加之原料药价格的猛涨,一些院内制剂渐渐淡出公众视线。
张继春回忆,1965年她刚进北京协和医院时,院内制剂多达五百余种,如今只剩约四十余种。北京的院内制剂从鼎盛时期的万余种,锐减到3402个,其中中药制剂批准文号1500余个。
特别是一批疗效不确切、安全风险大或市场上已有供应的品种遭到淘汰。一篇有关医院制剂的论文显示,2005年至2011年,北京、上海、广东、安徽等8个主要省市共注销1.8万余种院内制剂。
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争议中药院内制剂
“每个能存活至今天的医院制剂都绝非偶然,是多年临床经验摸索出来的瑰宝。”很多中医认为,用西药政策审批中药制剂,本就不合理。
2018年,原国家食药监总局发布公告,传统工艺配制的中药制剂注册管理由审批改为备案,仅需提交备案资料,流程大幅简化。意料之中,新政引发了不小争议。
华中科技大学一位药理学博士的质疑,在反对者中极具代表性:“医院制剂的监管本身就很宽松,如果放弃注册改成备案,很难想象这些评价研究能做到什么程度。”
不过,在发展中医药事业背景下催生的豁免政策,并未带来想象中的中药制剂井喷式发展。
备案制规定,处方在本医疗机构具有5年以上使用历史的,制剂可免报主要药效学试验、单次给药和重复给药毒性试验的资料。
“光是这一条,就较难达到。”朱全刚解释,备案的处方需要为“协定方”,即不需要随证加减,但中医开药大多会根据症状加减某味药。针对部分含有毒性药材的制剂,备案制还要求其提供相应的毒性试验资料。
“大部分中药制剂还是走了原有的注册渠道。“北京中医药大学法律系医药卫生法学副教授邓勇告诉南方周末记者。截至2019年7月28日,北京仅有11种中药制剂通过备案,上海63种。
谁都知道中药院内制剂的发展面临困境,但值得玩味的是,不同地区采取了不同的解决方式。
在备案制试点省份甘肃,省卫生厅采用行政命令的方式,在全省选择了200种院内中药制剂,在获得药监和医保政策配套后,已在全省范围调剂使用。“当时,甘肃省卫生厅的领导对中医药发展极为支持。”一位要求匿名的专家说。
上海则选择了较为谨慎的“两步走”——以浦东新区为试点,用专家评审的方式,从全区筛选出10个品种进行规范化临床验证,获得安全性和有效性数据后,再在全区推广使用。
在一篇论文中,牵头单位上海中医药大学附属曙光医院院长周华承认,上海试点“相对保守”,但这种以科研驱动推广的方式,“似乎更容易被药监部门和医药学领域的专家们接受”。
然而,上海试点最终未能推进下去。“项目由浦东卫生局发起,但院内制剂的调剂由市药监局负责。”一位知情者透露。
邓勇解释,隶属卫健委的中医药管理部门,是院内制剂推广使用的主要推动者,期望促进中医药的发展。但药监部门担心,中医药讲究因人而异,同一种中药制剂,不同医院的医生能否掌握适应症、能否保证安全用药。
在上海,院内中药制剂的调剂一般仅限于医联体,且大多为“标准制剂”。中药大多为“非标准制剂”,为某家医院所独有,“药监局觉得其他医院的医生不会用,生怕出事,所以很少调剂。”前述知情者称。
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药企收购?转型功效型化妆品?
周华坦承,国家药监部门的政策,针对的正是院内中药制剂良莠不齐。但确实也存在安全性好、疗效独特的品种,“关键是如何建立一种新陈代谢机制,让真正‘简、便、验、廉’的品种经筛选保留下来。”
有人提出,产业化能使院内制剂走出规模萎缩、生存困难的危局。三九胃泰颗粒最早就是南方医院的院内制剂,后由华润三九作为药品上市。饱受争议的复方丹参滴丸也曾是院内制剂,后由医院走向市场,实现了药品产业化。
不过,企业对于收购院内制剂并不热情。
神威药业副总裁陈钟告诉南方周末记者,院内制剂大多来源于老中医的经验方,虽然临床有效,但基础研究薄弱。用药的临床记录也很少按照药物临床试验质量管理规范(GCP)的标准要求进行。
“最大的问题在于,院内制剂的质量控制标准落后,每批产品的均一性很难保证,难以批量化生产。”神威药业也曾收购过几款院内制剂,但所有研究“从头开始”,相当于花钱买了个处方。
向中药类保健品、国妆等大健康方向转型,似有一线曙光。比如溢脂性皮炎、玫瑰痤疮等皮肤问题,都需要合适的护肤品进行日常护理。医院皮肤科对这些问题有多年临床经验,很多化妆品公司都会和医院合作,开辟医院护肤品研发的新思路。
护肤品牌“薇诺娜”的研发过程中,时任昆明医科大学第一附属医院皮肤科主任何黎就起到了关键作用。知名化妆品牌“玉泽”,也是由上海家化与瑞金医院联合研制。不过,这种合作往往不以医院为主导,而是由企业牵头,邀请皮肤科医生指导配方师生产。
在清华大学化工博士、资深配方师“三亩大叔”黄焱看来,皮肤科的院内制剂转型化妆品“机会不大”。
医院自制的护肤品,设计时通常只是为了解决问题,很少考虑肤感、香味和刺激性等情况。辅助治疗的制剂中,配方通常极为精简,大多数功能其实就是滋润保湿,技术含量不高;而一些制剂含有糖皮质激素等成分,化妆品中禁止添加。有效成分一旦去除,作用自然有限。
也正因某些院内制剂含有激素,黄焱反对普通消费者不遵医嘱,网购乱用院内制剂,“皮肤可能刚开始好得快,但停用之后很快会反弹。”
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