依折麦布属于选择性胆固醇吸收抑制剂，临床上主要用于血脂异常的治疗。他汀类药物大家更为熟悉，是降胆固醇治疗药物的首选用药。在一定条件下，此这两种用药可联合使用。有研究表明，依折麦布联合他汀类药物可带来心血管（CV）方面的显著获益，且在糖尿病患者人群中这种获益更为显著，我们一起来看一下。
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IMPROVE-IT研究简介
IMPROVE-IT研究共纳入18144名急性冠状动脉综合征（ACS）参与者。研究人员将参与者随机分为2组，其中一组给予辛伐他汀（40mg/d）加安慰剂治疗作为对照组，另外一组给予辛伐他汀（40mg/d）加依折麦布（10mg/d）治疗作为治疗组。研究的主要终点为由CV死亡、非致死性心肌梗塞、卒中、因不稳定性心绞痛再次住院、冠状动脉血运重建所组成的复合终点，中位随访时间约为6年。
结果显示，随访期间对照组、治疗组患者平均LDL-C水平分别为1.8mmol/L与1.4mmol/L，主要终点事件发生率分别为34.7%与32.7%（P=0.016），心肌梗塞发生率分别为14.8%与13.1%（P=0.002），缺血性卒中发生率分别为4.1%与3.4%（P=0.008），CV死亡、心肌梗塞、卒中复合终点发生率分别为22.2%与20.4%（P=0.003）。两组间肝脏不良事件、肌肉不良事件以及癌症事件的发生率均无显著差异。可以看出，相比于单用辛伐他汀，依折麦布联合辛伐他汀的治疗方案安全性高、降血脂效果更好并且CV风险更低。
考虑到参与者中相当一部分（27%）为糖尿病患者，研究人员就此种用药方案在糖尿病患者中的治疗结果进行了更深入的分析。
依折麦布联合辛伐他汀，糖尿病患者获益大
在2019年7月在菲律宾举办的Heart in Diabetes CME大会上，IMPROVE-IT研究的第一作者 Robert P Giugliano公布了最新的亚组分析结果。研究发现，相比于非糖尿病患者，依折麦布联合辛伐他汀的治疗方案能够给予糖尿病患者显著的心血管方面的获益。
IMPROVE-IT研究共计涉及18144名参与者，其中4933（27%）名参与者患有糖尿病，这部分参与者在年龄、女性、发生心肌梗塞、发生血运重建、发生伴有非ST段抬高型ACS的比例更大。亚组分析中，研究人员将这部分糖尿病参与者与13202名非糖尿病参与者的研究结果进行了比较。
研究发现，相比非糖尿病患者 （0.7%，HR 0.98，95%CI，0.91-1.04，P=0.02），糖尿病患者在主要研究终点方面的获益更为显著 （5.5%，HR 0.85，95%CI，0.78-0.94）。其中心肌梗塞发生风险降低24%，缺血性卒中风险降低39%。且无论患者TIMI危险评分（用于评价急性冠脉综合征患者预后）如何，对于糖尿病患者来讲，依折麦布联合辛伐他汀的治疗方案均能带来心血管方面的显著获益。
依折麦布联合辛伐他汀，非糖尿病患者不一定获益
通过对非糖尿病人群中的亚组分析得到的结果与上述明显不同。与对照组相比，只有年龄＞75岁或高TIMI危险评分（7-14分）的非糖尿病患者能够得到此种联合用药方案在CV死亡、心肌梗塞、卒中方面带来的显著获益（发生风险降低18%）。对于年龄＜75岁，中、低TIMI危险评分（0-6分）的非糖尿病患者来说，辛伐他汀联合依折麦布不能带来明显获益。
依折麦布联合辛伐他汀在ADA指南中得到认可
 2016ADA糖尿病医学诊疗标准有关糖尿病患者血脂管理的内容中提到，近期发生急性冠脉综合征且LDL-C≥1.3mmol/L的患者或不能耐受高强度他汀冶疗的患者，可考虑采取中等强度他汀（可使LDL-C水平降低30%-50%）联合依折麦布的用药方案。ADA指南首次认可了联合应用他汀与依折麦布的临床地位。
糖尿病合并血脂异常患者的管理流程
中国2型糖尿病（T2DM）合并血脂异常防治专家共识（2017年修订版）指出，所有合并血脂异常的T2DM患者均应进行生活方式干预，在此基础上血脂仍未达标者应接受中等强度的他汀类药物治疗。若他汀类药物不耐受，则换用另一种他汀类药物、减低他汀剂量或给药频次、或小剂量他汀合用胆固醇吸收抑制剂依折麦布或PCSK9抑制剂。
若LDL-C未达到预期目标，则应进一步强化调整生活方式，并以中等强度他汀联用胆固醇吸收抑制剂依折麦布或PCSK9 抑制剂。若他汀治疗前TG＞5. 6mmol/ L，服用降TG 药物（如贝特类或高纯度鱼油），以减少发生急性胰腺炎的风险；若他汀治疗后TG≥2. 3mmol/ L，可在他汀类药物治疗基础上合用贝特类或高纯度鱼油。T2DM患者的血脂管理需基于其血脂异常情况及心血管危险程度，确定个体化的治疗目标及措施（图1）。
图1 T2DM合并血脂异常患者血脂管理流程
参考文献：
[1]https://www.healio.com/cardiology/chd-prevention/news/online/%7Bec64c08d-c8d7-4de9-ae35-9a2ccccab1db%7D/ezetimibe-plus-simvastatin-yields-greatest-cv-benefit-in-high-risk-diabetes
[2] Giugliano R. Effects of Ezetimibe in Patients with Diabetes: Results from IMPROVE-IT. Presented at: Heart in Diabetes CME Conference; July 12-14, 2019; Philadelphia.
[3] Robert P. Giugliano, Christopher P. Cannon, et al. Benefit of Adding Ezetimibe to Statin Therapy on Cardiovascular Outcomes and Safety in Patients With Versus Without Diabetes Mellitus.
[4] 中国胆固醇教育计划专家委员会、中国医师协会心血管内科医师分会等，选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识（2015）.中华心血管病杂志2015年5月第43卷第5期.
[5] 中华医学会内分泌学分会脂代谢学组. 中国2型糖尿病合并血脂异常防治专家共识（2017年修订版）. 中华内分泌代谢杂志2017年11月第33卷第11期.
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