一般来说,在实验室里专注搞科研的科学家不怎么会与其研究成果发生直接关系。但免疫学家詹姆斯·艾利森(James P. Allison)医生很喜欢见使用了他研究的药物的病人。
他遇到的第一个病人是莎伦·贝尔文(Sharon Belvin),在接受艾利森所研发的ipilimumab临床试验一年后,作为一个极其年轻的癌症患者,贝尔文的病情得到全面缓解,于是肿瘤医生把她介绍给了救命药背后的男人,也就是艾利森。
贝尔文和艾利森
这是一次极为动情的会面。艾利森回忆说:“贝尔文大哭起来,紧紧地拥抱我,差点把我的眼镜都撞掉了。她上来拥抱我,她的丈夫拥抱了我,她的父母也上来拥抱我。大家抱在一起又是哭,又是笑。和他们告别后,我是哭着走到办公室去的,一路思绪万千。在这次之前,这些病人对我来说只是数字,她是我见的第一个真正的病人。”据艾利森的妻子说,后来每次与病人见面,艾利森都会哭。
说莎伦·贝尔文的这条命是艾利森帮忙挽救的,也一点不为多。
22岁贝尔文患病时正读大学四年级,她热爱运动,但慢慢感觉每天跑步时呼吸越来越急促,医生们无法确定原因。毕业之前不久,她发现左锁骨下有个硬块。活检发现它是黑色素瘤——这是最致命的皮肤癌,每年夺去1万美国人的生命。更糟糕的是,CT扫描显示她胸部到处是肿块。贝尔文知道,她的生命或许已经开始倒计时了:对于IV期转移性黑色素瘤,平均存活时间只能以月为单位
尽管如此,她还是决心战斗。2004年5月,她回到新泽西的家中,与高中时的恋人结婚,并在纽约的纪念斯隆凯特琳癌症医院(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)接受化疗——这所医院与位于休斯顿的MD安德森肿瘤医院并列,堪称美国最卓越的两所癌症专科医院。
化疗让她虚弱、恶心,出现了神经病变,这还不是最糟糕的:问题在于吃了这么多苦,但并没有多少效果。那年12月,贝尔文的肿瘤医生告诉她,癌症已经扩散到了她的大脑。
在外科医生用放射疗法暂时灼烧掉肿瘤病灶后,她转而使用白介素-2。虽然它能给一小部分患者带来病情缓解,但其副作用很可怕。贝尔文忍受着剧烈的呕吐、皮肤脱皮和精神错乱的折磨,但情况还是没有好转。她的肺部出现了31处转移灶,胸腔里充满了积液,每天连躺下来睡觉都是奢望,脑部和皮肤表层也出现了肿瘤,她觉得,自己怕是真的活不了了。
在那时,肿瘤医生告诉她,一种名为ipilimumab的药物正在进行临床试验。这种药物的作用机制是全新的:ipilimumab不是像化疗那样攻击癌细胞,也不是像白介素那样不分青红皂白地调动起免疫系统,而是阻断了一种免疫细胞上的单一受体。
“你想试试吗?”医生问。
贝尔文回忆道:“这是我做过的最简单的决定。不试就是死啊。”
2005年9月,她接受了第一次ipilimumab静脉滴注,时长一个半小时,在12周里,她一共只需要接受4次这样的治疗,唯一的副作用是在一天里会身体发抖、出汗。很快,她感觉自己能站起来,能出门遛狗了。她的肿瘤急剧缩小,到了2006年9月,肿瘤完全消失了。
就是在不久后,她与艾利森见面,两人成为了朋友。几年后,艾利森收到了她第一个孩子的照片。又过了几年,是第二个孩子。2018年8月,艾利森庆祝自己的70岁生日,贝尔文和她一家子人来为救命恩人贺寿。
总统卡特代言的免疫疗法
在过去的十年里,这位很喜欢哭的艾利森医生获得了许多这样的拥抱——以及一系列荣誉,包括去年他与日本京都大学的本庶佑(Tasuku Honjo)共同荣获诺贝尔生物医学奖。两人提出的都是免疫疗法,艾利森的主要贡献是率先发现了CTLA-4抗体,本庶佐则是发现并证明PD-1抗体可以清除癌细胞。这两种抗体通过影响不同类型的T细胞来启动抗癌免疫攻击,已让数十万病人受益。
两种抗体类药物在医药市场上也获得了极大发展。2011年,百时美施贵宝的CTLA-4抗体类药物ipilimumab(商标名称为Yervoy,易普利姆玛、伊匹单抗)获得美国食品和药物管理局(FDA)批准,主要用于晚期恶性黑色素瘤的治疗,在国内已于2013年获得临床试验批准,已在中国多家医院展开临床测试,不过目前尚未上市。
而PD-1类抗体类药物已有五个获得美国FDA批准,其中患者耳熟能详的默沙东K药(Keytruda,可瑞达)和施贵宝O药(Opdivo,欧狄沃)都于2018年8-9月登陆国内市场,从递交上市到获批分别仅历时226天和164天,而且药价明显比欧美低了一大截。前者暂时获批的适应症为晚期恶性黑色素瘤,后者为非小细胞肺癌,不过随着临床试验数据的充实,很有可能还将有更多单抗类药物进入国内,适应症也将随之扩大。
比方说,O药和伊匹单抗这两个诺奖级免疫疗法联合用药,被证明对晚期非小细胞肺癌和中高危晚期肾细胞癌有效,前者有望在今年获得FDA批准,后者在去年已获得中国台湾的批准。
2018年时的卡特与妻子,作为一位93岁的癌症康复者,卡特显得状态很好
此类药物最有名的代言人便是美国前总统吉米·卡特,2015年8月,90岁的卡特证实罹患黑色素瘤并发生脑转移,通常看来,如此高龄的患者发生了癌症转移,基本上可以说是时日无多的标志——光是副作用强烈的化疗,就是多数耄耋老人无法承受的。但卡特除了接受肝脏切除并对脑部进行放疗外,还接受了K药注射,12月他发表声明说,医生在他做完最近一次脑部核磁共振成像扫描后,发现他大脑中的癌细胞已经消失。
在继续接受每隔三周一次的K药治疗后,到了2016年3月,卡特宣布,医生认为他不再需要使用药物治疗,所以他停药了——在此之后的2年多以来,卡特仍然继续活跃在政坛。免疫疗法对部分肿瘤的效果之显著、副作用之低,从中可见一斑。
      继疫苗发明之后的又一次革命
用艾利森自己的话来说,他与癌症的关系“非常私人”。10岁那年,当他眼看妈妈咽下最后一口气的时候,他甚至不知道她得了什么病、去世前为什么如此痛苦,后来他才知道,妈妈得的是淋巴癌,受放疗影响因此皮肤脱落;在他十几岁的时候,他又有一个舅舅患肺癌,虽然经受了痛苦的化疗还是去世,另一个舅舅得了白血病,因为兄妹们的遭遇对他的打击太大,甚至选择不做放化疗,最终同样去世。
在他的内心深处,战胜癌症永远是他纯科学研究的唯一潜在的结果。2005年,艾利森的哥哥在抗击前列腺癌8年后去世,同年他也查出患有早期前列腺癌,不过由于他所发明的疗法对于前列腺癌不敏感,他选择了手术治疗。
在20世纪80年代早期,他关注的是T细胞抗原受体,接着开创了对CD28的研究,CD28是一种共刺激分子,他称之为免疫反应的“油门”。然后他的注意力转向了另一种与CD28密切相关的分子,CTLA-4——现在艾利森的保时捷车牌号就是“CTLA4”。光是从这辆车来看,艾利森就不同于人们印象中的科学家。
在休斯顿的MD安德森医学中心,时常能看到艾利森的这台车,他还为车子申请了定制化车牌CTLA-4。
一些研究人员认为CTLA-4是另一种“油门”,但艾利森和他的研究团队率先提出了“免疫检查点抑制剂”这个概念(艾利森组了个自己的乐队叫“检查点”),认为这种分子实际上起到了“刹车”的作用,它发出信号,告诉免疫系统停止部署数百万细胞以抵抗感染或攻击癌细胞的过程。在他的设想中,通过关闭免疫系统内置的防护措施之一,这种抑制剂可以让T细胞更有效地攻击肿瘤。
1994年底,他的实验室开发了一种抗CTLA-4的抗体,开始了第一次实验,并在后来的实验中治愈了患有癌症的小鼠。可以抑制小鼠肿瘤的生长,最开始的试验里,90%的患癌小鼠生存,这样的结果实在是太惊人了,所以他最初还以为是实验中哪儿出了错。
1996年在《科学》杂志上发表了成果后,他开始寻找能开发人体用CTLA-4抗体的医药公司,但两年间不断碰壁。
要知道,由于理论研究太过薄弱,癌症免疫疗法长期一直被斥为一种过于简单的假想。主流科学界对它嗤之以鼻,研究经费很少,制药公司也不敢尝试,毕竟一种新药的研发动辄达10年,投资逾数亿,而且很有可能会在临床试验阶段夭折,风险太大了。但万一成功呢?如果真能在免疫治疗方面取得突破,将从根本上改变我们对自身和疾病的科学理解,并可能为医学带来继疫苗发明之后的又一次革命。对于每年数千万被诊断出患有癌症的人来说,这场研发竞赛生死攸关。
到最后,新泽西一家名叫Medarex的小型公司同意一试,2001年,ipilimumab进入了临床试验阶段。ipilimumab是第一种能够通过释放免疫系统来提高转移性黑色素瘤患者存活率的药物,从而能够识别并攻击癌细胞。所以在2005年当贝尔文进入临床测试时,这个药还处在雏形阶段。
在艾利森实验室对准CTLA-4蛋白的同时,本庶佑和他的同事们在1992年于日本克隆了PD-1基因。到了1999年8月,本庶佑意外发现,敲除PD-1的小鼠都发生了一些自身免疫疾病,这说明PD-1具有抑制免疫的功能,再到2005年,以动物模型证明PD-1抗体可以清除癌细胞。整个链条由此完整建立起来。
虽然当时杰庶佑在日本已经是相当知名的人物,跟艾利森一样,想找到药厂支持并不容易。“所有人都认为通过免疫就能治疗癌症是谎言,”本庶佑的研究搭档、京都大学现任副校长凑长博说。2006年,他们的研究进行了临床试验,新药Opdivo于2014年7月在日本获得批准,随后在美国和欧洲获得批准。
据Evaluate Pharma统计,截止2017年4月,在全球范围内有765项临床试验是关于PD-1/ L1单抗与其他药物联合疗法研究的,较2015年11月的215项试验出现了爆发性的增长。Clarivate Analytics统计显示,到2022年,免疫治疗领域的市场份额预计将达到340亿美元,届时,百时美施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda的销售额预计也将超过100亿美元。
仍有疑问
在癌症病友中,O药和K药已经取得了神话般的地位,也确实有许多活生生的例子就摆在那里,证明免疫治疗药物确实取得了不俗的成绩,不仅延长了肿瘤患者的生存期,而且极大地改善了他们的生活质量。
但是随着使用增加,关于PD-1抗体的副作用和不良事件报道也在增多,尤其值得注意的是,对于少数晚期肺癌患者,该药可能导致肿瘤爆发进展,也就是用药后,肿瘤生长速度反而提高到原来的2倍以上(不过在一开始出现爆发进展的患者中,还有一小部分之后肿瘤又开始缩小)。现在只能通过观察认为,有EGFR突变的肺癌患者,靶向药耐药后使用PD-1抗体治疗,以及一些高龄患者,有可能会出现爆发进展,但这背后的机理还不清楚,这说明,药虽好,还需进一步研究,在使用时也有必要更加谨慎。
艾利森自己也时常为了免疫疗法的发展还焦虑,有时候他半夜睡不着,会想着:“接受Yervoy一次治疗的黑色素瘤患者中,约有22%在10年后仍能存活。我们得提高这个数字,而且我们必须在更多种类的癌症上实现这一点。”
肿瘤免疫治疗的拼图,正在朝着积极的方向前进。照艾利森的预计,在未来10年,免疫疗法将成为许多肿瘤治疗的基石。
莎伦·贝尔文正是这样希望的,患癌14年后,现在的她是妻子、母亲,还是一位健身教练。她能存活于世,有赖于这项全新的疗法;她与其他许多病患是否能平安无恙地看着自己的孩子甚至孙辈成长,则有赖于对免疫疗法机制更加全面的掌握。
本文原发于凤凰大风号“肿瘤情报局”。文章有删改。
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