在上一篇文章《自私的质粒》(没看过的朋友请戳阅读原文)中,我们将质粒看作是自私的寄生体,它们一旦进入细菌就会长期驻扎,为了不被抛弃甚至不惜释放毒素威胁细菌。然而,细菌对于质粒真的束手无策吗?可是细菌也不是吃素的(可能……也不算是吃肉的?),这次我们就来说说细菌常见的防御手段。

细菌的“先天免疫”
和我们人类一样,细菌在演化过程中也要面对各种入侵者,比如常见的病毒(噬菌体),还有在之前文章中提到的质粒。为了对抗病毒以及质粒,细菌在演化之路上开发出了一套与生俱来的防御系统。我们人体有一套“先天免疫”系统:在细菌病毒等病原体进入人体后,我们的巨噬细胞、嗜中性粒细胞等免疫细胞会通过追踪细菌分子以及细胞释放的炎症因子赶到事发地点,消灭入侵者。这一套系统与生俱来,不需要学习获得。在细菌小小的细胞中也有一套类似先天免疫的系统,那就是限制性内切酶。
限制性内切酶是当今生物化学研究中的重要工具。不少人应该都知道,它是基因工程中神奇的“剪刀”,它能在特定位置精确地剪断DNA,以便于科学家将不同的DNA片段重新组合。但是,第一个使用限制性内切酶的可不是我们人类,它最早的用途也不是基因工程。限制性内切酶最早在上世纪60年代从大肠杆菌中被发现。研究人员发现它可以“限制”一些病毒的生长于扩散,故将它命名为限制性内切酶。限制性内切酶可以在造成DNA双链断裂,使DNA失去功能。无论是噬菌体还是质粒,它们进入细菌的某些阶段都会以DNA的形式存在于细菌中。如果这些DNA被限制性内切酶识别,那么它们就会被限制酶“剪开”,从而失去活性。在生物学研究中常用的大肠杆菌一般不含常见的限制性内切酶,否则被研究人员转入的质粒很有可能就会被剪得精光。
1978年,三位科学家因限制性内切酶的发现以及研究获得诺贝尔生理学和医学奖。图片:nobelprize.org
拥有如此强大的武器也会带来问题:细菌自身的DNA为什么不会被切呢?
细菌会通过甲基化等手段保护自身的DNA,使其不受限制性内切酶的攻击,而未经修饰的“入侵者”则会遭到限制性内切酶的“热烈欢迎”。

细菌的“后天免疫”
如果我们得过一次水痘或者接种过水痘疫苗,我们就再也不会担心自己得水痘。这是因为我们的免疫系统“记住”了病原体的特定分子,在病原体下次出现时就会立刻发动猛烈的攻击。疫苗就是这样给予我们保护的:它们长得像病原体,但却不像病原体一样有危险性,因此可以训练我们的免疫系统记住这些可能出现的坏蛋们。近十年的研究表明,在细菌体内也有一套类似的免疫系统。也许你没有听说过细菌的“后天免疫”,但你可能听说过它在报道中常见的名字:“基因魔剪”——CRISPR 系统。
CRISPR的中文全称为常间回文重复序列丛集(clusteredregularly interspaced short palindromic repeats)。在2005年,三个独立的研究组发现细菌中的CRISPR来源于噬菌体和质粒。这一重要发现起初被高影响期刊拒绝刊登,但最终被广泛接受。细菌将曾经的入侵者信息以CRISPR的形式记录下来,并且在细胞内产生对应的crRNA。当入侵者再次出现时,cas3cas9等蛋白会根据特定的crRNA找到入侵的DNA从而将其破坏(cas为“CRISPR关联蛋白”)。
  细菌可以记住曾经的入侵者,并在下次入侵时利用crRNA识别反击。
图片:Philippe Horvath
CRISPR系统的高精准度吸引了科学家们的注意。CRISPR/cas 系统经过改造,可以精确切开基因组,方便研究人员在基因组的特定位置准确地插入基因。CRISPR系统带来的相关技术在2014年和2016年被《麻省理工科技评论》评为10项突破技术之一。
由此可见,细菌对于质粒和病毒的入侵并不是束手无策。更有意思的是,细菌的两大防御系统,在我们手中都变成了基因编辑的利器。

虾说

细菌和质粒已经相爱相杀许久,难分胜负。不过毫无疑问的是,细菌、质粒、噬菌体,它们之间的战争所产生的“兵器”为生物学研究产生了巨大的推动。
参考资料
https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1978/
M. Kozak, “Regulation of translation viamRNA structure in prokaryotes and eukaryotes,” Gene, vol. 361, pp.13–37, Nov. 2005.
E.S. Lander, “The Heroes of CRISPR,” Cell, vol. 164, no. 1–2, pp. 18–28,Jan. 2016.
https://www.technologyreview.com/s/526511/genome-editing/
https://www.technologyreview.com/s/600765/10-breakthrough-technologies-2016-precise-gene-editing-in-plants/
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