瘤内注射微球：淋巴结仿生多孔支架增强CAR-T细胞抗实体肿瘤活性

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淋巴结（Lymph node）是人体重要的免疫器官，在维持免疫系统的平衡和保护身体免受感染方面扮演着不可或缺的角色，淋巴结也是免疫细胞贮留和活化与增殖的重要场所。T细胞与抗原提呈细胞（APC）在淋巴结中相遇并受到APC表面的活化信号刺激进而开始活化和增殖，成熟后离开淋巴结进入外周循环。

受此启发，浙江大学顾臻教授、李洪军研究员团队与孙洁研究员团队合作，设计了一种具有淋巴结结构和功能仿生的生物支架，该支架同时具有负载、递送、激活、与扩增嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞的功能，以解决实体肿瘤治疗中CAR-T细胞浸润差、活性低、持久性短的问题。动物实验显示，该支架注射至肿瘤内部后，可以发挥长达一个月的CAR-T细胞激活和扩增的效应，并显示出相比瘤内直接注射CAR-T细胞增强的抗肿瘤活性。相关工作发表于《国家科学评论》（National Science Review，NSR）。

淋巴结仿生多孔微球支架支持CAR-T细胞递送及增殖

首先，研究团队通过微流控技术构建了平均尺寸约为570微米，平均孔径为25微米的聚乳酸羟基乙酸（PLGA）多孔微球支架。微米级的结构保证该支架能够通过注射方式给药，其丰富的孔洞以及良好的机械性能则确保CAR-T细胞能够充分进入支架内部，实现CAR-T细胞的高效装载与递送。进一步地，研究团队将促进T细胞活化的信号分子——抗CD3和抗CD28抗体修饰至微球的孔隙的表面，以模拟淋巴结中T细胞被APC活化和增殖的生理过程。

（a）在不同放大倍数下的多孔微球支架图片；（b）T细胞活化的信号分子（以IgG为例）修饰的支架显微镜图；（c）CAR-T细胞在支架中的分布显微镜图。

体外实验结果表明，CAR-T细胞与支架共培养20天后数量增加了60倍，且经支架激活的CAR-T细胞耗竭表型也较低，并始终维持着较好的抗肿瘤活性。体内数据证明，直接瘤内注射的CAR-T细胞仅表现出有限的增殖，而经多孔微球支架递送的CAR-T细胞信号增加了15倍，并且在人的宫颈癌异种移植小鼠模型中该仿生支架展现出来更强的辅助CAR-T抗肿瘤作用。