经历过被誉为“CAR-T”元年的 2017，今年春季，细胞与基因疗法资金随着万物蓬勃生长开始活跃起来，全球范围内迅速掀起一轮投融资热潮，年初到目前已有约 20 亿美元倾注于 CAR-T 及相关疗法新锐公司。
在中国，科济生物和药明巨诺 3 月初分别完成了 6000 万美元 Pre-C 轮和 9000 万美元的 A 轮融资；美国则有 Allogene 在 4 月初完成 3 亿美元 A 轮，Cellectis 在 IPO 中融资 1.64 亿美元。
为此，笔者盘点了最近一个月几项倍受市场关注的融资项目，并尝试分析 2018 年随后几个季度 CAR-T 疗法资本潜在流向。
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近期融资成功的CAR-T新锐
1.Tmunity Therapeutics： Carl June带队攻克实体瘤难题
Tmunity 公司于今年 1 月启动 1 亿美元的 A 轮融资，并在 4 月 19 日宣布 3500 万美元 A+ 轮融资。该公司整个 A 轮融资金额达到 1.35 亿美元，由平安创投（Ping An Ventures）领投, 知名肿瘤免疫治疗机构 Parker 肿瘤免疫疗法研究所等机构跟投。其中，平安创投、吉利德、礼来亚洲基金和 Parker 等投资方加入公司董事会[1]。
该团队目前着力攻克 CAR-T 对实体瘤的治疗，同时兼顾传染病和自体免疫疾病。其显著优势在于 T 细胞体内激活和靶向释放技术。
Tmunity 由美国科学院院士、宾夕法尼亚大学终身教授、CAR-T 疗法鼻祖 Carl June 和原诺华细胞疗法负责人 Usman “Oz” Azam 创办，基于其与宾夕法尼亚大学签订的独家合作协议，Tmunity 临床试验在该大学开展。核心科学创始人 Carl June 对全球首个上市的CAR-T细胞治疗产品Yescarta的临床试验和商业化发挥了重要贡献。
Tmunity 主创团队已积累 20 年 T 细胞生产制备和临床治疗经验以及基因编辑等最新平台技术，目前该公司在研药物包括针对前列腺癌、多发性骨髓瘤、乳腺癌、胃癌、肝癌、间皮瘤、胰腺癌和神经胶质瘤等多种实体瘤的 CAR-T 和 TCR 疗法。
其中，通过靶向识别前列腺特异性膜抗原（prostate-specific membrane antigen, PSMA）来治疗前列腺癌的 CAR-T 疗法可能在今年上半年进入临床试验，另一项实体瘤 TCR 疗法将在下半年进入临床。此外，Tmunity 处于临床前开发阶段的还有 5 个 CAR-T 项目和 2 个 TCR 项目，预计 2018 年晚些时候将递交更多 IND 申请。II、III期临床将采取较大规模的多中心临床试验方式。
▲ 图1：Tmunity研发管线
（资料来源：Tmunity官方网站）
2.Vineti：CAR-T云计算解决方案
4 月 16 日，Vineti公司宣布在B轮融资中筹集3350万美元，将用以推进基于云计算的细胞治疗平台。本轮融资由Canaan和Draper Fisher Jurvetson（DFJ）领投，募集资金将投入到软件平台升级与拓展，以支持细胞疗法和基因药物供应链信息服务[2]。
2016年，GE 风投公司和梅奥诊所（Mayo Clinic Ventures）成立了Vineti，2017年6月又联合DFJ为Vineti的A轮出资1375万美元。Vineti的软件可以通过协调医院、血液库、药物生产商、配送公司参与个性化治疗的相互作用来缓解这一挑战。
2016年底，Vineti与Kite制药公司达成交易，合作开发提供给患者、主治医生和诊疗中心的细胞免疫药物预订、配送、医保报销、安全使用监控等服务的软件平台。前者搭建技术平台，后者提供关键数据。
Vineti将充分发挥生命科学和信息科技领域数据及技术资源优势，将B轮资金用于进一步推动该公司软件平台的升级改造和全球化战略，欧洲和亚太地区是下一步将攻占的领地。
▲ 图2：Vineti软件平台服务选项
（资料来源：Vineti官方网站）
3.上海斯丹赛生物：整合干细胞、基因编辑与治疗技术
上海斯丹赛生物技术有限公司于4月24日完成由高特佳投资领投的1.8亿元人民币（约合2843万美元）B轮融资[3]。
斯丹赛生物于2009年成立，最初研发业务聚焦干细胞疗法，2012年启动CAR-T疗法研发。该公司研发的晚期急性淋巴细胞白血病疗法CD19 CAR-T在全国10余家顶尖三甲医院血液科进行的39例临床试验完全缓解率达84.6%，MRD转阴率达80%。该公司3月初向中国CDE申报的细胞治疗新药ICT19G1已获得受理。
据斯丹赛官方网站显示，其在研项目中有2个血液肿瘤疗法药物进入临床试验，其余3项处于临床前试验阶段；4个实体瘤疗法药物均处于临床前试验阶段，其中针对乳腺癌的ICTCAR018即将进入临床阶段；针对血液肿瘤、实体瘤以及输血用的干细胞疗法，以及针对β地中海贫血和艾滋病的基因药物等5个药物也正在进行临床前试验。
斯丹赛计划今年第三季度启动美国临床研究，初步预测2020年在美获批临床应用。
4.Refuge Biotechnologies: dCas9酶控制基因“开关”
来自旧金山湾区的 Refuge 于5月2日启动2500万美元B轮融资，由中国生物医药公司三生制药（3SBio）和红杉中国（Sequoia China）领投[4]。
Refuge当下专注于研究CRISPR激活与干扰，其首创的“receptor-dCas9平台”核心技术围绕基于酶失活的Cas9（dCas9）细胞治疗技术的研发。这项技术并非像常见的CRISPR-Cas9那样切断DNA，而是利用突变Cas9酶来控制特定基因“开关”（向肿瘤基因发出“开始”或“停止”指令），控制细胞的基因表达，并产生治疗细胞。其将dCas9连接到细胞的膜受体，使细胞能够感知周围环境，并根据它们的感知来激活或阻断基因表达。
dCas9细胞疗法致力于提高CAR-T疗法精准程度，解决该治疗领域现存亟待改善的交叉反应等副作用。Refuge在研项目靶点有CD-19、HER2和Mesothelin(间皮素)，其中CD-19针对淋巴瘤的治疗，目前处于先导化合物优化阶段；HER2和mesothelin针对实体瘤，后2个项目处于新化合物合成阶段。
▲ 图3：Refuge在研项目
5. Medisix：专攻T细胞肿瘤突破性疗法
创立于2016年底的新加坡细胞免疫工程公司Medsix在5月14日完成由Lightstone Ventures领投的2000万美元A轮融资，以支持当前处于临床前研究阶段的针对源于T细胞血液肿瘤和淋巴瘤的CAR-T药物[5]。
Medisix是由Lightstone Ventures有限合伙人、新加坡国立大学Yong Loo Lin医学院儿科教授Dario Campana 出资成立。该公司在2017年9月与新加坡国立大学签订了独家合作协议，共同研发源于T细胞的血液肿瘤的突破性疗法。该公司本轮融资还获得新加坡国有基金公司Temasek和专注投资大学科研项目商业化的风险投资公司Osage University Partners的跟投。目前，Medisix尚未向外界透露研发管线细节，其官方网站显示为“正在建设”的状态。
▼ 表：4月中旬至今成功融资的CAR-T及相关项目
(点击可查看高清大图）
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2018年CAR-T疗法投融资趋势与热点
Pharmaprojects数据显示，目前全球在研抗肿瘤药超过5200种，其中癌症免疫治疗领域已有超过2000种药物，竞争激烈程度前所未有。而这也引来质疑，即使资金充裕，临床资源是否足以支撑这么多的试验项目？
CAR-T无疑已成为肿瘤治疗投资与并购交易最热领域之一。有趣的是，美国的医疗机构近几年不再局限于传统科研，而越来越多地参与医疗保健投资。
前文提及的Tmunity和Vineti均获得来自医疗机构基金的投资。其中，投资Vineti的梅奥诊所如今也已成为全球知名的风投机构，投资标的主要关注医疗技术与AI、大数据的结合。埃森哲（Accenture）近期预测数据显示，2020年，由医疗机构主导的、针对医疗保健公司的投资预计可达75亿美元。而2015年，专业风投公司在医疗保健行业的投资总额仅为30亿美元。
然而，在资本的支持下，很多研究团队很快拥有成果并取得专利，但往往相似度很高。例如，CD-19靶点这一细分市场已十分拥挤。而CD-19只表达在B淋巴细胞上，其对B淋巴细胞急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤疗效良好，但对于其他类型肿瘤尚未能发挥显著疗效。
近期，美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）同意“基于治疗结果（outcome-based）”为Kymriah和Yescarta疗法买单，为特定癌症患者CAR-T治疗向医院支付数十万美元。一旦医保资金介入,有关机构对这类疗法注册审批、安全监测等监管措施力度将趋于升级，领域投资也将因此逐步恢复理性，高度重复的细分治疗领域项目将被重新估值。
当前阶段，CAR-T疗法升级发展趋势将聚焦于攻克细胞因子风暴、交叉反应毒性等副作用，提高T细胞增殖水平与持久性，提高CAR-T细胞运输与肿瘤细胞识别水平，解决免疫抑制性问题，突破现存实体瘤的治疗障碍[7]。
综上，2018及未来几年CAR-T疗法投融资或将倾向以下几个趋势：
关注联合疗法：加强T细胞抗肿瘤效能
实体瘤CAR-T疗法当下面临的最大挑战之一是免疫抑制的微环境可使T细胞难以被激活扩增。此前，不少研究机构对CAR-T与PD-1/PD-L1等免疫检查点疗法的联合应用展开研究，但由于这两种疗法均针对肿瘤免疫抑制，因此目前尚未能根本解除免疫抑制难题。
2017年，美国纽约斯隆凯特琳肿瘤研究中心（Sloan Kettering Cancer Research Center）研究发现，CRISPR-Cas9基因编辑技术能够构建出更加强效CAR-T细胞，该技术与CAR-T疗法联合使用能够有效改善CAR-T细胞运输水平，提高T细胞抗肿瘤效能[8]。CAR-T细胞活性与运输技术密切相关，尤其是在实体瘤的治疗中，因为在一些纤维化程度较高的肿瘤表面嵌入CAR-T细胞难度很大。通过与CRISPR-Cas9技术联合来提高CAR-T运输效率，能进而提高T细胞增殖数量和持久性[7]，有望大幅突破现存治疗效率水平。   
前文提及的刚完成2500亿美元B轮融资的Refuge公司正在试验的是其独有的新型CPISPR-dCas9技术，利用突变Cas9酶来精准控制特定基因的表达，有助降低CAR-T疗法中交叉反应等副作用的发生率。类似的联合疗法将获得更多研究团队关注以及资本投入。
关注通用型CAR-T：高风险，高回报
今年2月，Gilead旗下公司Kite与Sangamo Therapeutics达成全球合作，使用Sangamo的锌指核酸酶ZNFs技术平台开发下一代肿瘤学通用型细胞疗法。在4月初完成A轮和IPO融资的Allogene和Cellectis在研项目属于通用型（即“同种异体”，或称“即用型”）CAR-T，其中Allogene 3亿美元的融资金额非常引人瞩目，即使在整个医疗投资领域都属于较大规模的项目。
这类药物也将是未来几年领域投资热点之一。通用型CAR-T疗法可显著改善该疗法的临床治疗局限性，但其目前仍存在较大药物安全问题。因临床出现毒性致死案例，FDA去年9月叫停Cellectis的UCART123项目两项试验。
（更多即用型CAR-T分析，参见即用型CAR-T深度分析系列文章(1)：何解个性化CAR-T高价之痛？）
因此，同种异体CAR的疗效仍须进行优化。一些临床前试验通过记忆T细胞选择，病毒特异性T细胞，基因编辑技术或自杀基因工程技术来限制同种异体CAR介导的GVHD。
总体来看，目前在研项目更多在自体CAR-T管线上，而由于可观的市场需求，同种异体CAR-T药物是领域研究发展趋势。一旦安全性难题得到解决，适用于任何患者的异体CAR-T细胞疗法将大幅省掉等待和个性化准备的时间和经济成本，可谓更多患者痊愈带来可能。
关注源于T细胞的肿瘤治疗
CAR-T目前对B 细胞血液肿瘤、淋巴瘤已积累不少成功的治疗案例，但在治疗起源于T细胞的肿瘤方面进展较慢。尽管不少致瘤路径已经被识别，多数药物还处于临床前研究阶段[9]。CAR-T对T细胞肿瘤的治疗尚未充分攻克正常T细胞的永久损失这一副作用，因此该细分领域的研究突破同样备受资本青睐
在前文提及的新加坡新创公司MediSix A轮融资案例中，该公司在先导化合物和靶点均未明确的前提下获得2000万美元融资,其发展潜力可见一斑。
从伦敦大学学院剥离出来的新兴生物技术公司Autolus近日向美国SEC提交1亿美元IPO融资申请以支持包括实体瘤在内的T细胞肿瘤疗法的2个在研药物临床进程研发和临床试验。该公司去年11月在《Nature Medicine》上发表了一项基于T细胞受体β链(TRBC1和TRBC2)的新型CAR-T疗法的积极成果[10]。
该研究团队开发了anti-TRBC1 CAR T细胞，其临床前实验证明抗体能够区分TRBC1和TRBC2(TRBC1- and TRBC2-TCRs)，且在T细胞淋巴瘤的小鼠模型中识别并杀死了正常和恶性TRBC1，而不包括TRBC2 T细胞。与靶向整个T细胞群体的非选择性方法不同，这种方法根除了一部分含有恶性肿瘤的T细胞，同时保留了健康的T细胞亚群以维持正常的细胞免疫功能。
参考资料：
1.https://www.tmunity.com/2018apr19-tmunity-raises    
2.http://www.globenewswire.com/news-release/2018/04/16/1471912/0/en/Vineti-Completes-33-5-Million-in-Series-B-Financing-to-Accelerate-Patient-Access-to-Cell-and-Gene-Therapies.html 
3.http://www.sidansai.com/page51   
4.https://www.prnewswire.com/news-releases/refuge-biotechnologies-completes-25-million-series-b-financing-appoints-cso-to-advance-the-development-of-intelligent-cell-therapies-in-oncology-300640708.html?tc=eml_cleartime
5.https://globenewswire.com/news-release/2018/05/14/1502152/0/en/MediSix-Therapeutics-Launches-with-USD-20M-Series-A-Financing.html 
6.https://www.reuters.com/article/us-health-cancer-pharmaceuticals-insight/too-many-cancer-drugs-crowded-market-gives-investors-pause-idUSKBN1I31EX 
7.Wendell A. Lim, Carl H. June. The Principles of Engineering Immune Cells to Treat Cancer.  Cell（2017）. Vol.168, 
8.American Association for Cancer Research. CRISPR Meets CAR T-cell Therapy. Cancer Discovery (2017) .Volume 7, Issue 5.
9. Laurie H. Sehn, Jean Soulier. Introduction to the review series of T cell maglinancies. Blood(2017).  Vol.129,p1059-1060
10.Paul M Maciocia, Patrycja A Wawrzyniecka, Brian Philip, et al.Targeting the T cell receptor β-chain constant region for immunotherapy of T cell malignancies. Nature Medicine. (2017) ?Vol.23,?p1416–1423.
本期作者：吴颖仪
香港浸会大学公共卫生硕士，目前从事国内外药品采购政策与市场分析，曾供职知名医药产经媒体采编，长期关注全球制药与生物技术企业投资并购、新老药物市场策略。现任美柏医健研究员。
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