CRISPR-Cas9是一种高效简单的基因编辑技术,被誉为近五年最具突破性的生物技术。2018年本该是CRISPR的大年:各项CRISPR应用的临床试验都将于今年启动。
然而,年初的一篇文章却掀起千层浪。文章发表之后,3家CRISPR技术的领头羊公司,股价大跌,仅1月8日当天,蒸发市值高达5亿美元 !
为何CRISPR-Cas9技术可以引起轩然大波?新技术与资本碰撞出哪些火花?本文带你了解开年CRISPR-Cas9风波始末。
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首先,让我们先来了解一下本次事件的主角: CRISPR-Cas9
CRISPR-Cas系统,是人类发现的一种存在于细菌中的后天免疫系统。细菌用独特的方式消灭外来的“入侵者” ,并在自身基因组中留下“入侵者” 的基因信息,供下次识别和反击时使用。
近年来,科学家一直在积极探索人体使用这种基因编辑技术的可能,因为一旦探索成功,就意味着人类拥有了改编“遗传密码”的能力!
2008年,CRISPR机制由美国西北大学科学家Erik Sontheimer和Luciano Marrafinni首次确定为“通用基因编辑工具”。
5年后,麻省理工学院(MIT)Broad研究所和哈佛大学张锋研究团队发表声明,证明他们找到了使用CRISPR-Cas9编辑哺乳动物细胞的方法,这进一步激发了人们对基因编辑的热情。
▲CRISPR-Cas9 工作原理:
在gRNA的引导下,Cas9识别并切断靶序列;DNA的切割后,可通过非同源末端连接或者同源性定向修复,后者使精确的基因编辑成为可能。

(图片来源:Wang Y et al. ACS synthetic biology, 2016)
CRISPR-Cas9引发的专利之战也随之愈演愈烈,因为这不单单是科学团队之间的学术竞争,背后还关系着依靠CRISPR-Cas9 技术吸引到大量融资的初创公司,包括Intellia Therapeutics(UC Berkeley),Caribou Sciences(J.Doudna),CRISPR Therapeutics,ERS Genomics(E. Charpentier),Editas Medicine(Broad Institute)等。
▲张锋教授因其CRISPR基因编辑研究,登上《时代周刊》封面,并被评选为2016年度人物
各大公司积极探索CRISPR-Cas9基因编辑技术在临床上的潜在应用。
如Decibel和Editas Medicine,去年12月发表论文,证明CRISPR-Cas9基因编辑系统可以在小鼠模型中治疗听力损失;Intellia Therapeutics正在与Regeneron制药公司合作,研发CRISPR-Cas9 在罕见的基因疾病中的作用;CRISPR Therapeutics则预计在今年或明年开始CRISPR-Cas9的人体实验。
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再让我们回到最近3家CRISPR基因编辑公司股价一夜暴跌,究竟是怎么回事呢?
事件导火索来自斯坦福大学的一项研究成果。本月5日,斯坦福大学研究团队在biorXiv网站上发布了一篇CRISPR-Cas9 研究成果的预印本,质疑了CRISPR-Cas9 的作用,强调了人体使用CRISPR的潜在障碍:CRISPR实际上来自于经常感染人体的细菌,所以部分患者可能已经建立了对这些细菌的免疫作用,这会导致CRISPR-Cas9的治疗效果大打折扣。
研究人员从22名新生儿和12名成年人的血液样本中,检测两种最常见类型的Cas9蛋白质,即来自细菌金黄色葡萄球菌(SaCas9)和酿脓链球菌(SpCas9)的免疫信号。
结果发现,79%的捐献者拥有针对SaCas9的免疫蛋白(即抗体),65%的捐献者拥有针对SpCas9的抗体。
研究人员随后还发现,大约一半的捐献者体内有特异性靶向SaCas9的T细胞(一种免疫细胞),因此,如果免疫细胞在细胞表面检测到蛋白质,就会聚集并试图破坏该细胞。这表示,不仅CRISPR-Cas9 的治疗效果难以保障,甚至还有可能引发严重的免疫反应。
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这并不是第一次关于CRISPR效果的争论。2017年5月一篇发表在《自然医学》的文章,也指出CRISPR 在小鼠中会引发意想不到的突变,在当时也引发了研究者和基因编辑公司的诸多讨论。
可这次有什么不同呢?
关键在于,今年是Editas、Intellia和CRISPR 3家公司启动人体试验的关口,而市场对花费巨大、过程漫长、审批复杂的临床试验向来不抱太多热情。
这篇“diss” CRISPR-Cas9 的文章一旦通过同行评审,会直接影响到FDA对这些人体试验的批准。在开发出可行性解决方案之前,基因编辑技术的人体试验存在被搁置的风险,进而直接影响到融资。
因此, 虽然这还只是在网络上发表的预印版本,却引发了人们对CRISPR 基因编辑技术治疗潜力的担心,直接反映到了Editas、 Intellia 和CRISPR Therapeutics的股价,分别下跌17.4%, 18.5%和7.4%。
1月8日,Editas、Intellia 和CRISPR Therapeutics股价大幅下跌
当然,CRISPR基因编辑公司并没有坐以待毙。
他们或积极寻找替代的方法,如Editas已经开始使用一种名为Cpf1的酶来代替Cas9;或向公众证明CRISPR的安全性,如CRISPR首席科学官比尔·伦德伯格(Bill Lundberg)对外表示,CRISPR Therapeutics采用将患者的细胞在体外编辑之后再引入体内的方法,降低免疫反应。
这场风波过后,这三家公司代表提出撤稿要求,并直言文章的研究人员并不是CRISPR临床方面的专家,火药味十足。 
目前,虽然股价已陆续反弹,但CRISPR技术到临床还有很长的路要走。在这过程中,新的安全隐患被发现,引发股价波动,都难以避免。
值得一提的是,这篇争议文章的作者之一Porteus 博士正是CRISPR Therapeutics的科学联合创始人!他坦言希望这篇文章能够引发免疫学家“以一种更复杂的角度思考CRISPR”。
各位看官,在这场争论中,你们是CRISPR的铁杆粉丝,还是对它的临床应用持怀疑态度呢?请投票:
光投票是不是感觉不够?那就不吐不快,一起留言讨论吧!
参考资料:
1. Gao, X., Tao, Y., Lamas, V., Huang, M., Yeh, W. H., Pan, B., ... & Li, Y. (2017). Treatment of autosomal dominant hearing loss by in vivo delivery of genome editing agents.?Nature.
2. Schaefer, K. A., Wu, W. H., Colgan, D. F., Tsang, S. H., Bassuk, A. G., & Mahajan, V. B. (2017). Unexpected mutations after CRISPR-Cas9 editing in vivo.?Nature methods,?14(6), 547-548.
3. Charlesworth, C. T., Deshpande, P. S., Dever, D. P., Dejene, B., Gomez-Ospina, N., Mantri, S., ... & Porteus, M. H. (2018). Identification of Pre-Existing Adaptive Immunity to Cas9 Proteins in Humans.?bioRxiv, 243345.
4. https://seekingalpha.com/news/3321632-crispr-cas9-gene-editing-firms-pressure-paper-questioning-potential-efficacy-cutting-element
5. http://ep.bmj.com/content/early/2016/04/08/archdischild-2016-310459
6. https://www.xconomy.com/boston/2018/01/12/crispr-recovery-furor-briefly-snips-500m-from-companies-value/
作者:倪楠

本科毕业于吉林大学,现在德州农工大学(Texas A&M University)攻读生殖学方向博士。长期关注中美医健行业发展。现任美柏医健研究员。
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