引言：再生医学治疗糖尿病领域迎来重大突破！世界首例自体再生胰岛移植治愈糖尿病获成功，新技术令“病史25年，β细胞功能严重衰竭”患者已彻底脱离胰岛素长达33个月。
2024年4月30日，海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）殷浩教授团队联合中国科学院分子细胞科学卓越创新中心程新教授团队，在国际知名学术期刊《细胞发现》（Cell Discovery，IF：33.5）在线发表了题为“Treating a type 2 diabetic patient with impaired pancreatic islet function by personalized endoderm stem cell-derived islet tissue”的研究成果：国际上首次报告了利用干细胞来源的自体再生胰岛移植，成功治愈胰岛功能严重受损糖尿病的病例。该技术不仅为糖尿病治疗领域带来了前所未有的革新，更为全球数以亿计的糖尿病患者带来了新的希望。
化解“治疗困局”——
再生医学治疗糖尿病领域迎来重大突破！
糖尿病，作为一种日益严重的慢性疾病，对人类健康构成了巨大威胁。其中，2型糖尿病（T2D）通常始于外周组织的胰岛素抵抗，并随着β细胞数量减少或β细胞去分化而逐渐丧失胰岛功能，而超过30%的T2D患者最终依赖外源性胰岛素治疗。患者若长期血糖控制不佳，可能会遭受包括失明、肾衰竭、心脑血管意外以及截肢等一系列严重的并发症。更严重的是，酮症酸中毒或无意识低血糖等急性并发症甚至可能导致患者死亡。
我国是世界上糖尿病患者人数最多的国家，糖尿病患者人数高达1.4亿，其中约有四千万患者需要终身依赖胰岛素注射进行治疗。对于那些血糖难以控制的严重患者，目前唯一有效的治疗手段是从捐献的胰腺中提取胰岛组织，并通过微创手术进行注射式移植，以避免并发症的进一步发展。然而，受限于供体器官的严重短缺和复杂的胰岛分离技术，临床治疗的需求远远得不到满足。
因此，如何在体外规模化地再生人类胰岛组织，已经成为全球学术界和医疗界广泛关注的难题。而最新研究成果显示，在我国科研人员的努力下，该技术已取得了重大突破！
“体外再造胰岛技术”首例受益者——
由“β细胞功能衰竭”到“彻底摆脱胰岛素”
上海长征医院器官移植中心主任殷浩教授表示，相关科研团队历经十余年研究，利用患者血液PBMC重编程为自体iPSC细胞，并使用国际首创技术使之转变为“种子细胞”即内胚层干细胞（Endoderm stem cell，EnSC），最终实现在体外再造胰岛组织（E-islet），目前该项技术已趋于成熟。
自体胰岛移植治疗T2D的简要流程
该项技术的首例受益者为一名T2D病史长达25年的59岁男性患者。患者已发展成为终末期糖尿病肾病（尿毒症），并于2017年6月接受了肾移植手术。自2019年11月起，患者血糖控制愈发困难，血糖水平3.66-14.60 mmol/L，平均血糖漂移幅度（MAGE）高达5.54 mmol/L，严格的范围内时间（Time in Tight Range，TITR，3.9-7.8 mM）仅为56.7%。每日高血糖事件（>10.0 mmol/L）平均次数为0.7/d，低血糖事件（<3.9 mmol/L）平均次数为0.3/d。由于患者胰岛功能几乎完全衰竭，需每天多次接受胰岛素注射治疗，面临着极大的糖尿病严重并发症风险。
2021年7月19日，出于对低血糖的担忧以及考虑到血糖控制不佳可能对供体肾脏的长期生存造成不利影响的考虑，患者在上海长征医院接受了自体再生胰岛移植治疗。术后第11周起完全脱离外源胰岛素，随着口服降糖药的逐步减量，在第48周和56周实现彻底撤药，目前该患者已彻底脱离胰岛素长达33个月。具体而言：
第2周：
早在移植后第2周已观察到患者血糖控制的显著改善，MAGE从5.50 mmol/L下降到3.60 mmol/L，TITR从56.7%迅速上升到77.8%。高于目标范围时间（TAR）相比基线下降55%，严重高血糖（>13.9 mM）和低血糖（<3.9 mM）事件完全消失。
第4~12周：
动态平均血糖波动由5.50降至2.6 mmol/L，TITR由81%稳步上升至90%。
≥32周：
患者的TITR轻松维持在99%，血糖变异性金标准MAGE由5.50 mM降至1.60 mM。
术后116周的随访期间：
未观察到低血糖或严重高血糖事件发作。糖化血红蛋白（HbA1c）水平由基线的6.6%逐步降低至5.5%（85周）和4.6%（113周）。
受试者血糖指标的变化
研究人员表示，该名患者的空腹及餐后C肽等关键指标较术前显著提高，意味着胰岛功能得到了有效恢复。此外，肾脏功能等随访指标均处于正常范围，这也表明该疗法可以避免糖尿病并发症的进展，且移植物耐受性良好，无肿瘤形成或严重的移植物相关不良事件。总的来说，这是国际上首次使用自体衍生胰岛治疗胰岛功能受损的T2D患者的人体组织替代疗法。
未来展望——
聚焦无需免疫抑制的“通用型”再生胰岛组织
据长征医院透露，除了首例严重2型糖尿病患者，上述联合团队还成功治愈了多例脆性1型糖尿病患者。未来团队将专注于干细胞来源再生胰岛组织的相关研究，以进一步开发无需免疫抑制的“通用型”再生胰岛组织，从而为广大长期依赖胰岛素注射的糖尿病患者提供新的治愈疗法。
参考资料
[1]Wu， J.， Li， T.， Guo， M. et al. Treating a type 2 diabetic patient with impaired pancreatic islet function by personalized endoderm stem cell-derived islet tissue. Cell Discov 10， 45 （2024）.https://doi.org/10.1038/s41421-024-00662-3
[2]澎湃新闻.世界首例自体再生胰岛移植成功，25年糖尿病病史患者被治愈.2024-5-7.
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